184853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-kinolin-karboxamid származékok előállítására
3 184453 4 A találmány tárgya eljárás új (I') általános képletű 3- kinolin-karboxamid-származékok — a képletben X 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetű helyettesítő és halogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelent, R’i jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R’2jelentése hidrogénatom vagy öttagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, nitrogénatomot és második heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, fenilcsoport, piridilcsoport vagy dihidrotienilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítettek vagy R’[és R’2 együtt az R’2jelentésénél meghatározott gyűrűs csoportok valamelyikét jelentik, amikor a gyűrűs csoport a nitrogénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük fenil- vagy piridilcsoporttól eltérő, Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R5 halogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése fluoratomtól eltérő — előállítására. A 2 340 735 és 2 324 304 francia szabadalmi leírásokban olyan 3-kinolin-karbonsav-származékokat [elsősorban 4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamidokat] ismertetnek, amelyek adott esetben a 2-helyzetben hidroxil- vagy alkilcsoporttal vannak helyettesítve. Az ezekben a szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek fájdalomcsillapító hatása azonban lényegesen gyengébb, mint az (T) általános képletű vegyületeké. A 12 639 számú európai közrebocsátási iratban olyan 4- hidroxi-3-kinolin-karbonsav-származékokat ismertetnek, amelyek a 2-helyzetben trifluor-metilcsoporttal vannak helyettesítve. Ezek a származékok jelentős gyulladásgátló hatásúak, az (I') általános képletű vegyületek azonban ilyen hatást nem mutatnak. Áttérve az (I') általános képlet helyettesítőinek ismertetésére, R’| alkilcsoportként előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Ha X jelentése halogénatom, előnyösen klóratomot jelent. HaR’2 gyűrűs csoportot jelent, akkor jelentése előnyösen tiazolil-, fenil-, piridil-, tienil-, benztiazolil-, oxazolilvagy imidazolilcsoport. HaR’2 jelentése helyettesített gyűrűs csoport, a helyettesítőik) előnyösen klóratom, metilcsoport, etilcsoport, fenilcsoport vagy trifluor-metilcsoport lehet, illetve lehetnek. Ha R3 jelentése alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. R4 előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, míg R5 jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Az (I') általános képletű vegyületek közül kiemeljük a szűkebb csoportjukat alkotó (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X, R3, R4 és R5 jelentése az (I') általános képletnél megadott, R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R2 jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, 4,5-dihidro■tiazolil-, piridinil-, oxazolil-, izoxazolil- vagy imidazolilcsoport vagy pedig adott esetben halogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy trifluor-metilcsoport helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelendők azok, amelyek képletében R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, továbbá R4 hidrogénatomot vagy R5 jelentésével azonos halogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelendők továbbá azok, amelyek képletében X trifluor-metilcsoportot és R[ hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelendők továbbá azok, amelyek képletében R3 hidrogénatomot és R4 hidrogénatomot vagy klóratomot jelent és R5 jelentése klóratom. Az utóbbi vegyületcsoportból is kiemelendők azok, amelyek (XI) részképletében látható csoport —CHC12. Külön kiemeljük azokat az (I), illetve (I') általános képletű vegyületeket, amelyek R2 helyén tiazolilcsoportoi hordoznak. Előnyös vegyületként említjük az N-(2-tiazolil)-2- -(diklór-metil)-4-hidroxi-8-(trifluor-meti!)-3-kinolin-karboxamidot. Az (I') általános képletű vegyületek értékes gyógyhatásúak, mégpedig jelentős fájdalomcsillapító hatást és igen gyenge gyulladásgátló hatást fejtenek ki, ugyanakkor gasztrointesztinális szinten jól tolerálhatok. így felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Különösen előnyös gyógyászati hatóanyag a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. példa szerinti vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók különböző izomzati, ízületi vagy idegrendszeri fájdalmak, fogfájás, migrének és reumatikus panaszok kezelésére. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati készítmények előállítására hasznosíthatók. Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók orálisan, rektálisan vagy parenterálisan vagy pedig helyi kezeléssel a bőrre vagy nyálkahártyára. Ezek a gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek és a humán gyógyászatban szokásosan hasznosított készítménytípusok valamelyikének formájában, így például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos sajtolt tablettaként, pilulaként, szemcsés készítményként, kúpként, injektálható készítményként, kenőcsként, krémként, zseléként vagy aeroszolos készítményként készíthetők el az e célra szokásosan alkalmazott módszerekkel. A gyógyászati készítmények előállításához szokásos adalékanyagokat, így például hordozóanyagként talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, 'rizes vagy nem vizes hígítóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat és glikolokat, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló vagy emulgeálószereket és konzerválószereket használhatunk. A konkrét esetben alkalmazott dózis többféle tényezőtől, így például a beadás módjától, a kezelt tünet jellegétől és a kezelt személy állapotától függ. így például felnőtt esetén orális beadással a napi dózis a hatóanyagra vonatkoztatva 20 mg és 2 g között változhat. Az (I') általános képletű vegyületek a találmány értelmében többek között úgy állíthatók elő, hogy valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
