184851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril-Ó-(polifluor-alkil)-1H-pirrol-2-metán-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítására
15 184851 16 korbinsavat alkalmazhatunk, melyek önmagukban vagy egymással kombinálva stabilizálószerként hatnak. Használhatunk továbbá citromsavat és sóit, valamint nátrium EDTA-t is. A parenterális oldatok tartalmazhatnak még tartósítószert, például benzalkonium-kloridot, 5 metil- vagy propil-parabént és klórbutanolt. A gyógyászati hordozók leírását megtalálhatjuk a Remington’s Pharmaceutical Sciences (E. W. Martin) című könyvben. A találmány szerint előállított vegyületeket tártál- 10 mazó gyógyszerkészítmények előállítását az alábbiakban példával szemléltetjük. Kapszula 15 Nagyszámú egységkapszulát állítunk elő, oly módon, hogy kétrészes keményzselatin kapszulákat megtöltünk 50—50 mg porított hatóanyaggal, 175—175 mg laktózzal, 24—24 mg talkummal és 6—6 mg magnézium-sztea- 20 ráttal. A hatóanyag szójababolajjal készített elegyét állítjuk elő és kényszerlöketű szivattyúval zselatinba oltjuk be és így 50 mg hatóanyagot tartalmazó lágyzselatin kapszulákat képezünk. A kapszulákat petroléterrel mossuk 25 és szárítjuk. Tabletta A tablettákat szokott módon állítjuk elő, a dózis- 30 egység 50 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilícium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaz. Az ehetőség fokozására és a felszívódás késleltetésére megfelelő bevonatokkal lát- 35 hatjuk el a tablettákat. Injekció Injekciós adagolásra alkalmas parenterális készít- 40 ményt állítunk elő oly módon, hogy 1,5 súlyszázalék hatóanyagot 10 térfogatszázalékos propilén-glikol és víz elegyével keverünk el. Az oldatot ismert módon sterilizáljuk. 45 Szuszpenzió Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót állítunk elő oly módon, hogy a készítmény 5 ml-e 10 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboximetil- 50 -cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1 g szorbitol oldatot (USP) és 0,025 ml vanilint tartalmaz. Injekció 55 Injekciós készítmény adagolására alkalmas parenterális készítményt előállíthatunk oly módon, hogy 1 súlyszázalék hatóanyagot összekeverünk injekcióhoz alkalmas USP XV nátrium-kloriddal és ismert módon sterilizáljuk az oldatot. 60 artritiszes kontroll artritiszes kezelés utáni átlag lábtérfogat (ml) átlag lábtérfogat (ml) artriszes kontroll _ nem artritiszes kontroll átlag lábtérfogat (ml) átlag lábtérfogat (ml) A készítmény felhasználása A találmány szerint előállított vegyületek gyulladásgátló hatásának kimutatásához és összevetéséhez egy standard artritisz modellt alkalmaztunk, amely a humán gyögyhatásra jellemző adatokat szolgáltat. A modell az adjuvánssal indukált artritisz teszt patkányon. Federation Proceedings, 32. kötet, 2. sz., 1973, „Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis” — Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics — states „The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis in mineral oil (adjuvant) has been used extensively for the screening of drugs of potential use in rheumatoid arthritis.” A találmány szerint előállított vegyületek hatásosnak bizonyultak patkányon az adjuváns által indukált artritis;: tesztben, amely ismert jó modell a humán reumatoid artritiszre. Módszerek Adjuváns indukálta artritisz patkányon i75—220 g testsúlyú Lewis (Wistar) hímpatkányokat (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) szubkután beoltottunk 0,1 ml adjuvánssal a jobb há'só láb talpi részébe. Az adjuvánst könnyű ásványi olajban levő Mycobacterium butyricum (Difco +0640) üveggyöngyökkel történő őrlésével, hővel való elpusztításával és liofilizálásával állítottuk elő (Fisher Scientific Co. ±0—119 paraffinolaj — Saybolt viszkozitás 125/135) 5 mg/ml. Húsz nem artritiszes kontroll patkányt beoltottunk ásványolajjal. Miközben 10 óra világos — 10 óra sötét ciklusban tartjuk az állatokat, az állítok vizet és Wayne Lab-Blox-ot kaptak ad libitum. \ patkányokat 14 napig tartjuk és hagyjuk kifejlődni a poliartritiszt. Az egyes patkányok nem beoltott bal hátsó lábának térfogatát Ugo Basile Volume Differential Meter, 7101 modellel mértük. Azokat a patkányokat, amelyeket beoltottunk adjuvánssal, de nem mutatták az áriritisz jeleit elkülönítettük, és az artritiszes patkányokat beosztottuk egyenlő standard deviációjú egyforma átlag lábtérfogatú, 10 patkányból álló csoportokba.. A nem artritiszes (olajjal beoltott) kontroll patkányokat két, 10 patkányból álló csoportba osztottuk be. \ tesztvegyületek szuszpenzióját üveggyöngyökkel való őrléssel adagoltuk (gumival bedugaszolt szérum üvegeket 4 mm-es üveggyöngyökkel töltöttünk meg) 4--5 óráig vizes 1% polivinil alkoholt, 5% gumiarábikumot és 0,5% metilparaffint tartalmazó elegyben. A teszt-vegyületeket orálisan gyomorszondán át napcnta egyszer hét napig, a 14-től a 20. napig adagoljuk. A nem artritiszes, olajjal befecskendezett két patkánycs iport és a két artritiszes kontroll patkánycsoport csak hét napig kapta a tesztvegyület hordozójaként alkalmazott folyadékot. A nem beoltott bal hátsó iábtérfogatokrt 20 órával az utolsó dózis után, a 21. napon mértük. A kontroll átlag lábtérfogat százalékos csökkenését az al ibbi képlet alapján számoltuk ki : x 130=kontroll átlag lábtérfogat csökkenése /
