184851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril-Ó-(polifluor-alkil)-1H-pirrol-2-metán-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítására
5 184351 6 a nitrogénatomon R7 csoporttal helyettesített (amely hidrogénatomtól eltérő), akkor a reakció során közvetlenül a megfelelően szubsztituált R7 helyén alkil-csoportot tartalmazó 4,5-díaril-a,a-(polifluor-alkil)-l H-pirrol-2-metán-amint kapjuk. Az R4 vagy R5 helyén Hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket az oximok redukálásával állíthatjuk elő, az oximokat pedig úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő l-(4,5- -diaril-1 H-pirrol-2-il)-polifluor-alkanont hidroxil-aminnal reagáltatjuk : 7. reakcióvázlat. Ily módon az l-(4,5-diaril-l H-pirrol-2-il)-polifluor-l-alkanonokat a megfelelő 2,3-diaril-pirrolokból állíthatjuk elő, úgy hogy utóbbiakat adott esetben bázis, például N,N-dimetil-anilin jelenlétében polifluorozott ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk. A reakciót bármely iners oldószerben lefolytathatjuk —78 C^-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0 C°-on. Az oximok előállítását úgy végezzük, hogy a polifluor-alkanont hidroxil-amin-hidroklorid és bázis, például alkálifém-acetát vagy alkoxid jelenlétében poláris oldószerben, például etanolban melegítjük. Az oxim redukcióját katalitikus hidrogénezéssel vagy fémhidrides redukcióval végezzük. Az előnyös reakciófeltételek közé tartozik a lltium-alumíniumhidrid alkalmazása éteres oldószerben, például dietiléterben vagy tetrahidrof uránban szobahőmérsékleten -Hasonló módszert alkalmaznak az l-fenil-2,2,2-trifluoretil-amin-hidroklorid előállításánál [lásd: R. A. Shepard és S. E. Wentworth, J. Org. Chem., 32, 3197 (1967)]: 8. reakcióvázlat. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R6 és/vagy R7 nem egyenlő hidrogénatommal, előállíthatjuk a megfelelő R6 és/vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek alkilezésével. Az alkilezés bekövetkezhet az aminocsoport vagy NH-csoportok egyikén vagy mindkettőn, a reakciófeltételektől függően. Gyakran alkilezett vegyületek elegyét kapjuk. Az alkilezést adott esetben bázis, például kálium-karbonát, piridin, trietil-amin, kálium-t-butoxid, nátrium-hidrid stb. jelenlétében végezhetjük : 9. reakcióvázlat. Alkilezőszerként például metil-jodidot vagy benzil-bromidot használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savval kezeljük. A következő példákban valamennyi rész súlyrész. Példák 1. előállítás 2,3-Difenil-pirrol (A) módszer) A) 4,5-Difenil-pirrol-2,3-dimetil-dikarboxilát Egy két literes, háromnyakú, mechanikai keverővei és hűtővel ellátott lombikba 76,7 g (0,31 mol) dezil-amin-hidrokloridot [Pschorr és tsai, Chem. Bér., 35, 2740 (1902)], 750 ml metanolt, 88 g (0,62 mol) frissen desztillált acetilén-dimetil-dikarboxilátot és 61 g (0,75 mol) vízmentes nátriumacetátot helyezünk. Az elegyet két óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután további 44 g (0,31 mol) acetilén-dimetil-dikarboxilátot adunk hozzá és még két óra hosszat forraljuk. Míg a reakcióelegy még a visszafolyatási hőmérsékleten van, koncentrált sósavat csepegtetünk hozzá körülbelül 60 ml mennyiségben és pH 2értékig. Az elegyét még egy órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük és 2 liter vízbe öntjük, amely 200 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmaz. Keverés közben további nátrium-hídrogén-karbonátot adunk hozzá, amíg az oldat semleges nem lesz. A gumiszerű szilárd anyag kicsapódik, ezt elkülönítjük és vízzel mossuk. Ezt a gumiszerű anyagot körülbelül 500 ml 50%-os vizes etanollal eldörzsöljük és cserszínű, porszerű anyagot kapunk, amelyet mintegy 85%-os vizes etanolból átkristályosítunk, ily módon 65,5 g (63%) fehér kristályokat kapunk; op.: 191—192 C° [irodalmi op.: 185—187 C°; J. B. Hendrickson és tsai, J. Am. Chem. Soc., 86, 107 (1964)]. B) 4,5-Difenil-pirrol-2,3-dikarbonsav 57,5 g (0,172 mol) 4,5-difenil-pirrol-2,3-dimetil-dikarboxilát 350 ml metanollal készített elegyéhez hozzáadjuk 71 g (1,78 mol) nátrium-hidroxid 350 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet két óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Az oldhatatlan fehér kristályokat elkülönítjük és hideg metanollal mossuk. A termék bisz-nátriumsóját kapjuk. A még nedves szilárd anyagot 1 liter hideg vízben feloldjuk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A kicsapódott terméket szűréssel gyűjtjük és körülbelül 1%-os sósavat tartalmazó vízzel mossuk, majd a levegőn szárítjuk, végül 100 C°-os vákuumszárítószekrényben szárítjuk, így 50 g (95%) fehér színű szilárd terméket kapunk, amely 216—218 C°-on a melegítés sebességétől függően bomlás közben olvad. C) 2,3-Difenil-pirrol (AJ módszer) 20 g (0,065 mol) 4,5-difenil-pirrol-2,3-dikarbonsav 80 ml kinolinnal készített elegyét visszafolyatás hőmérsékletén, olajos fürdőben 230 C°-os fürdőhőmérséklet mellett melegítjük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik (körülbelül fél óra). A reakcióelegyet lehűtjük és a kinolin nagy részét desztillálással eltávolítjuk (forráspont : 58 C° 0,2 Hgmm nyomásnál). A részben kristályos maradékot 300 g Silic AR CC—1 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. 12 g (85%) halvány rózsaszín 2,3-difenil-pirrolt kapunk, melyet etanol és víz elegyéből átkristályosítva vagy szublimálással (125 C° és 0,2 Hgmm) tovább tisztíthatunk és így fehér szilárd terméket kapunk ; op. : 132—133 C°. Analízis a C16H13N képlet alapján: számított: C%=87,64; H% = 5,98; N%=6,39; talált : C%=87,99 ; H%=5,86 ; N%=6,50. 2. előállítás 2,3-Difenil-pirrol (B) módszer) A) A glioxál-mono-(dimetil-hidrazont) T. Severin és H. Poehlmann, Chem. Bér., 110, 491 (1977) szerint kapjuk és 36,1 g (80%) halványsárga folyadékot állítunk elő, amely 109 C°-on forr (22 Hgmm) ; irodalmi forráspont 90 C° (16 Hgmm). 5 10 15 20 25 30 35 40 í5 50 55 60 65 4
