184851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-diaril-Ó-(polifluor-alkil)-1H-pirrol-2-metán-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítására
7 184851 8 B) 4-Dimetil-hidrazono-1,2-di feni l-2-butén-1 -on 19,6 g (0,1 mol) dezoxi-benzoin és 10 g (0,1 mol) glioxál-mono-(dimet.il-hidrazon) 100 ml etanollal készített elegyéhez hozzácsepegtetünk 2,3 g (0,1 mol) fémnátrium 100 ml etanolban történő feloldásával kapott nátrium-etoxid-oldatot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt fél óra hosszat forraljuk. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel toluol és etilacetát 90 : 10 arányú elegyét használva kismennyiségű kiindulási dezoxi-benzoint mutatunk ki, így 2 g (0,02 mol) további glioxál-mono-(dimetil-hidrazont) adunk hozzá. A melegítést még 2 óra hoszszat folytatjuk, ekkor a vékonyrétegkromatográfiásan már nem mutatható ki kiindulási anyag és két tiszta, közeli, sárga termékfoltot kapunk (izomerek). Az elegyet egy liter jeges vízbe öntjük, majd metilén-klóriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és rotációs bepátión koncentráljuk. 28,7 g (100%) sárga olajat kapunk. Az NMR a két fő —N(CH3)2 tartalmú anyagot, azaz a termék-izomereket mutatja ki. A nyers olajat izopropanolból kristályosítjuk és így a termék egy tiszta izomerjét kapjuk 13,4 g mennyiségben (48%) halványsárga kristályok formájában, op. : 131—132 C°. Analízis a C18H)8N20 képlet alapján: számított: C%=77,67; H%=6,52; N% = 10,06; talált: C%=77,44; H%=6,46; N% = 10,17. C) 2,3-Difenil-pirrol (B) módszer) 3,1 g (0,011 mol)4-dimetil-hidrazono-l,2-difenil-2-butén-l-ont, 11,2 g (0,064 mol) nátrium-hidroszulfit 75 ml etanollal készített elegyét és 37,5 ml vizet 3 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és 300 ml jeges vízbe öntjük. A fehér kristályos terméket elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és így 1,9 g (79%) terméket kapunk, amely 130—131 C°-on olvad és azonos az A) módszerrel dekarboxilezés útján kapott termékkel. 3. előállítás 2,3-Difenil-4-metil-pirrol A) A 4,5-difenil-pirrol-3-etil-karboxilátot hasonló módszerrel állítottuk elő, mint ahogy a metilészter előállítását leírták A. M. van Leusen és tsai., Tét. Letters, 5337 (1972) irodalmi helyen. Az etilésztert fehér anyag formájában kapjuk, amely 207—208,5 C°-on olvad metil—ciklohexán és toluol elegyéből történő átkristályosítás után. Analízis a C19H17N02 képlet alapján : számított : C%=78,33 ; H% = 5,88 ; N%=4,81 ; talált: C%=77,92; H%=5,87; N%=4,60; 77,90; 5,88; 4,62. B) 2,3-Difenil-4-metil-pirrol 0,76 g (20 mmol) lítium-alumínium-hidrid 25 ml tetrahidrofuránnar készített kevert szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 0,58 g (2 mmol) 4,5-difenil-pirrol-3-etil-karboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet éjjel visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után 0,8 ml vizet, 2,4 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,8 ml vizet csepegtetünk hozzá. A szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet rotációs bepárlással koncentráljuk. A kristályos maradékot kromatográfiásan 50 g kovasavon (CC—F) tisztítjuk, eluálószerként hexán és toluol 90 : 10 arányú elegyét használjuk. 0,25 g terméket kapunk, op. : 163—164 C°. Analízis a C17H|5N képlet alapján : számított: C% = 87,5! ; H%=6,48 ; N%=6,00 ; talált: C%=87,77; H%=6,60; N%=5,89. A előállítás 7,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-4-mctil-l H-pirrol A) 3-(4-Fluor-fenil)-2-metil-2-propén-1 -al 124 g (1 mol) 4-fluor-benzaldehid és 8 g (0,113 mol) kálium-hidroxid 500 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 52,2 g (0,9 mol) propionaldehid IOC ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. Fél óra hosszat keverjük az elegyet, majd ecelsavval megsavanyítjuk és rotációs bepárlással koncentráljuk. A maradói ot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A vizes réteget további metilén-klorid hozzáadásával háromszor ext "áltáljuk. Az összeöntött szerves rétegeket szárítjuk és koncentráljuk. 25 cm-es vákuumköpenyes oszlopon keresztül desztilláljuk és így 113,5 g (77%) halványsárga, alacsony olvadáspontú kristályos terméket kapunk ; forráspont : 70—72 C° (0,4—0,7 Hgmm). Analízis a C^HçFO képlet alapján: számított: C%=73,16; H%=5,53; talált: C%=72,89; H% = 5,66; 72,72; 5,46. B) 3-(4-Fluor-fenil)-2-metil-2-propén-l-ol ; 13 g (0,69 mol) 3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propén-l-al 800 ml etanollal készített oldatához 10 C°-on hozzáadunk részletekben 13,1 g (0,345 mol) nátrium-bórhidridït. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, ezalatt 350 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá, hogy az oldat végső pH értéke 7 körül legyen. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves extraktumokat szárítjuk, koncentráljuk és a maradékot desztillálva 56,1 g (49%) színtelen folyadékot kapunk ; forráspont : 68 -70 C° (0,15 Hgmm). Analízis a C10HUFO képlet alapján: számított : C%=72,27 ; H%=6,67 ; talált: C%=72,30; H%=6,61 ; 72,38 ; 6,62. C) l-Klór-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-2-propén 53,6 g (0,32 mol) 3-(4-fIuor-feniI)-2-metil-2-propén-l-ol 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzácsepegtetjük 57,1 g (0,48 mol) tionil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, majd rotációs bepárlással koncentráljuk. A termék szerkezetét NMR- spektrográfiás módszerrel igazoltuk, majd a nyersterméket ammóniával reagáltattuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
