184848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidodiszulfamidok és a vegyületeket tartalmazó antiallergiás gyógyászati készítmének előállítására
1 184 848 2 téssel, hogyha R2 klóratom, akkor Rí klóratom, metilcsoport vagy trifluormetilcsoport, és ha R2 metilcsoport, akkor Rj jelentése metilcsoport — vagy a vegyületek alkálifémsója. A III általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk a 4. reakcióvázlat szerint. A C képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint úgy alakíthatjuk III általános képletű vegyületekké, hogy a C vegyületet megfelelően szubsztituált anilinnel reagáltatjuk, majd hidrolizáljuk és így a D képletű vegyületet kapjuk, amelyet ezután bisz-(klórszulfonil)-imiddel kapcsolunk össze. Az X2 helyén 5-klóratomot tartalmazó C képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinoliní úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelően szubsztituált 3-halogénanilinből és metilakrilátból indulunk ki és többlépéses szintézissel először a megfelelő 6-halogéntetrahidroizokinolint kapjuk, melyet ezután merkapto-intermedieren keresztül C képletű vegyületté alakítunk. Az X2 helyén 7-klóratomot tartalmazó C képletű klórszulfoníl-tetrahidroizokinolint a megfelelően szubsztituált !tetrahidroizokinolin szobahőmérsékleten történő klórszulfonálásával állíthatjuk elő. Az X2 helyén 8-klóratomot tartalmazó C képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint többlépéses szintézissel állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált p-ánizsaldehidből és 2,2-di-rövidszénláncú-alkoxietilaminből kiindulva Pomeranz-Fritseh reakció segítségével és a kapott megfelelően szubsztituált 6-metoxiizokinolin metoxicsoportját merkaptocsoporttá alakítjuk, majd a vegyületet merkaptotetrahidroizokinolinná hidrogénezzük, melyet ezután ismert módon C képletű vegyületté alakítunk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek további csoportját képezik a 8-helyzetben benzolaminszulfonilcsoporttal szubsztituált tetrahidroizokinolin vegyületek, melyeket IV általános képlettel jellemezhetünk — ahol X3 jelentése hidrogénatom, vagy klóratom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, bróm- vagy klóratom, nitro-, metil-, trifluormetil- vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha R2 klóratomot jelent, akkor Rí jelentése klóratom, metil-, vagy trifluormetilcsoport és ha R2 jelentése metilcsoport, akkor R2 jelentése metilcsoport - vagy ezek alkálifémsói. A találmány szerint előállított IV általános képletű vegyületek közül jelentős az a vegyület, ahol X3 jelentése 7-ilór, R és R2 jelentése hidrogénatom és Rí jelentése 3-klóratom. A IV általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk az 5. reakcióvázlat szerint. Az E képletű klórszulfonil-származékot megfelelően szubsztituált anilinnel reagáltatva F képletű vegyületet kapunk, amelynek 2-acetilcsoportját hidrolizáljuk és ezután bisz-(klórszulfonil)-imiddel reagáltatjuk és így a IV képletű vegyületeket kapjuk. Az F képletű vegyületet G képletű dehalogénvegyületté is hidrogénezhetjük, ahol a G képletben X3, R, és R3 jelentése azonos X3, Rí és R2 fenti jelentésével bróm- és klóratomot kivéve. A G képletű vegyületet ezután összekapcsoljuk a bisz-(klórszulfonil)-imiddel és így a IV' képletű dehaiogén vegyületeket kapjuk. Megjegyezzük, hogy a II, III, és V általános képletű dehaiogén analógokat előállíthatjuk a megfelelő 2-acetil-benzolaminoszulfonil-tetrahidroizokinolin hidrogenolízisével is. Az X3 helyén 5-klóratomot tartalmazó E képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint előállíthatjuk 5-aminoizokinoiinból oly módon, hogy az aminocsoportot klói atommá alakítjuk hidrogénezéssel és klórszulfonálással. ■ Az X3 helyén 6-kIóratomot tartalmazó E képletű klórszuifonil-tetrahidroizokinolint többlépéses szintézissel :s előállíthatjuk a megfelelően szubsztituált o-ánizsaldehidből kiindulva a Pomeranz-Fritseh reakció segítségével. Az X3 helyén 7-klóratomot tartalmazó E képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint a megfelelően szubsztituált 8-halogén-tetrahidroizokinolinból állíthatjuk elő, melyet benzilmerkaptánnal és nátriumhidriddel 8-merkapto-tetrahidroizokinolinná alakítunk. A merkaptocsoportot ezután ismert módon klórszulfonilcsoporttá alakítjuk. A találmány szerint előállított vegyületek egy csoportját képezik azok a vegyületek, ahol a tetrahidroizokinolincsoport 5-helyzetben benzolaminoszulfonilcsoporttal szubsztituált. Ezeket a vegyületeket V általános képlettel jellemezhetjük - ahol X4 jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R] jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, nitro-, metil-, trifluormetil- vagy metoxicsoport, R2 jelentése hidrogénvagy klóratom vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha R2 klóratom, akkor R2 jelentése klóratom, metil- vagy trifluormetilcsoportés ha R2 jelentése metilcsoport, akkor R, jelentése metilcsoport - vagy a vegyületek alkálifémsói. Különösen érdekes az az V általános képletű vegyület, ahol X4 jelentése 8-klóratom, R és R2 jelentése hidrogénatom és Rj jelentése 3-klóratom. Az V általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk a 6. reakcióvázlat szerint. Analóg eljárás szerint a II általános képletű vegyületek előállítására H képletű klórszulfonil vegyületet V általános képletű vegyületté alakíthatunk. Az X4 helyén 6-klóratomot tartalmazó H képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolínt többlépéses szintézissel állíthatjuk elő a megfelelően szubsztituált o-anizidinből és metilakriláíból, mint kiindulási anyagból. A vegyület másik szintézise szerint a megfelelően szubsztituált tetrahidroizokinolin nitrálásával, majd a kapott 5-nitrotetrahidroizokinolin redukálásával az amino-származékot kapju, amelyet ismert reakció útján klórszulfonilszármazékká alakítunk. Az X4 helyén 7-klóratomot tartalmazó H képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint a megfelelően szubsztituált o-ánizsaldehidbői és metilakrilátból állíthatjuk elő. A H képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint - ahol X4 jelentése 8-klóratom - úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált tetrahidroizokinolint klórszulfonsavval klúrszulfonálunk alacsony hőmérsékleten, pl. -70°C-on. A találmány szerint előállított vegyületek SRS-A antagonista hatását ügy méljük, hogy meghatározzuk, hogy mennyire gátolja a hatóanyag az SRS-A által előidézett tengeri malac ileum összehúzódását. Ebben a tesztrendszerben tengeri malacból ileum szeleteket metszünk ki és 5 ml-es szövetfürdőkbe helyezzük, amelyek módosított TYRODE oldatot tartalmaznak. A szövet egyik részét egy üveg szövettartóhoz rögzítjük, a másikat nyomó szivattyú-transzduktorhoz kapcsoljuk és a szövetet 500 mg-os nyomásnak tesszük ki. Egyenlő mértékű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
