184848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidodiszulfamidok és a vegyületeket tartalmazó antiallergiás gyógyászati készítmének előállítására
1 .84 848 2 izomszövet kontrakciókat jegyzünk fel egy hatcsatornás poligrafon. A fürdőket állandóan 95 %-os oxigén és 5 %-os széndioxid összetételű levegővel levegőztetjük. 20 perces stabilizálási periódus után olyan koncentrációban adjuk a megfelelő agonistát a szövetfürdőhöz, hogy az ennél az agonistánál elérhető maximális kontrakciónak a 60-80 %-át érjük el. (Ennek meghatározása külön kísérletben történt a teljes sorozathígításos módszer és a válasz-függvénygörbék alapján.) Az eljárást addig ismételjük, amíg reprodukálható válaszokat kapunk. A legtöbb agonista esetében gyors egymás után következő két kísérlet és egy negyed óra múlva következő harmadik kísérlet elegendő a reprodukálhatósághoz. A kísérleti szöveteket 15 percig inkubáljuk a tesztvegyületek kiválasztott koncentrációival. A kísérlet- és a kontrollszöveteket az inkubációs időszak alatt ötször helyezzük más fürdőbe. A fürdőfolyadék változása az inkubációs periódus alatt elősegíti az agonista által előidézett szöveti reakció reprodukálhatóságának biztosítását. Az agonistának ugyanezt a koncentrációját alkalmazzuk ismét a tesztvegyület jelenlétében, majd regisztráljuk a reakciót és összehasonlítjuk a kontroll reakciójával. A tesztvegyület által előidézett százalékos gátló hatást úgy számítjuk ki, hogy kivonjuk a kontrollszövetben tapasztalt átlagváltozás százalékos értékét a tesztvegyületenek kitett szövetekben tapasztalt átlagos változás százalékos értékéből. A további vegyületeket addig értékeljük ki, ameddig a szövet az agonístára reprodukálhatóan reagál. Hat állatból kapott hat szövetet használunk egyidejűleg — három kontrollt és három kísérletit. A találmány szerint előállított vegyületeket 5X1CT5 mól — IX10’6 mól koncentrációban használva a vegyültek jelentősen antagonizálták a tengerimalac tüdejéből kapott anafilaxis részben tisztított lassan reagáló anyagát. Az agonistát 40 /ug/ml koncentrációban alkalmaztuk. Az alábbi táblázat a találmány szerint előállított vegyületeket és különböző koncentárcióknál fellépő SRS-A antagonizmus százalékos értékét mutatja. 11 képletű vegyületek R R, R3 X, Anyag koncentráció Antagonizmus, % H 3-Cl H H 5X10'6 67,5 H H H H 5X10'6 42,3 H 2-C1 H H 5X10"6 24,8 H 4-Cl H H 5X10‘6 51,2 H 3-Br H H b X Tó 68,0 H 3-Br H H IX10"6 42,2 H 3-NO2 H H 5X1 O'6 36,0 H 3-CFa H H 5X10"6 65,0 H 4-CF3 H H 5X10"6 57,0 H 4-CF3 H H 1X10“6 49,0 H 4-CI 3-Cl H 5X10'6 56,0 11 4-Cl 3-Cl H 1X10* 49,0 H 3-CFj 4-Cl H 5X10'6 91,5 H 3-CFj 4-Cl H 1 x 1 o_e 41,0 H 4-CII3 3-CH3 H 5X 10"6 62,0 11 4-01, 3-Cl II 5X1 O'* 84,0 CH3 4-Cl H 11 5X10 6 57,3 IV képletű vegyületek R Rí r2 x3 H 3-Cl H 7-Cl 5X106 48,0 V képletű vegyületek R R, R2 X4 H 3-Cl H 8-Cl 5X10"6 63.0 A találmány szerint előállított vegyületek antagonista hatásának specifikus voltát mutatják az agonistákkal, pl. káliumkloriddal, szerotoninnal, hisztaminnal és prosztaglandin F^-val és E2 -vei szemben mutatkozó viszonylag alacsony antagonizmus-szintek. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények I általános képletű vegyületet vagy alkálifémsóját tartalmazzák elegendő mennyiségben ahhoz, hogy az asztma és más allergiás betegségek tüneteit meggátolja, valamint tartalmaznak még gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót. Ha a gyógyászati készítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkamazzuk, akkor a gyógyászatilag elfogadható hordozók vagy hígítók vizes rendszerekben lehetnek víz, nem vizes rendszerekben etanol, glicerin, propilénglikol, kukoricaolaj, gyapotolaj, mogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffinok és ezek vízzel készített elegyei. Szilárd rendszerben a hordozó lehet laktóz, kaolin és mannitol, aeroszol rendszerekben diklórdifluormetán, klórtrifluoretán és sűrített széndioxid. A gyógyászatilag elfogadható hordozón vagy hígítón kívül a készítmények tartalmazhatnak további komponenseket, pl. stabilizáló antioxidánst, tartósítószert, csúszást elősegítő szert, szuszpendálószert, viszkozitásmódosítószert stb., feltéve, hogy a komponensek nem hatnak károsan a készítmények gyógyászati hatására. A készítmény és a gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy hígító természetesen az adagolási módtól is függ, azaz aszerint változik, hogy parenterálisan vagy inhalálással adagoljuk a készítményt. Általában az asztma profilaktikus kezeléséhez a készítmények inhalálási adagolásra alkalmas formában készülnek. Így a készítmények a hatóanyagot vizes oldat vagy szuszpenzió formájában tartalmazzák és az adagolás szokásos aeroszol-készüléken keresztül történik. A készítmények tartalmazhatják a hatóanyag szokásos cseppfolyósított hajtóanyagban vagy sűrített gázban készített oldatát vagy szuszpenzióját és az adagolás nyomás alatt levő aeroszolos tartókból történhet. A készítmények tartalmazhatnak szilárd hatóanyagot is, amelyeket szilárd hígítóval hígítunk és egy porinhalálási készülékből adagolunk. A fenti készítményekben a hordozó- vagy hígító mennyisége változó lehet, előnyösen a hatóanyagot tartalmazó oldat vagy szuszpenzió nagyobb részét teszi ki. Ha a hígítószer szilárd, akkor a hatóanyagnál kevesebb, egyenlő vagy nagyobb mennyiségben lehet jelen. A gyógyászati készítmény parenterális adagolásra alkalmas formája steril injektálható folyadék, pl. ampulla vagy vizes vagy vízmentes folyékony szuszpenzió. Az 1 általános képletű vegyületet embernek vagy állatnak rendszerint olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendő az allergiás reakció tünteteinek meggátlásához. Ha ily módon használjuk a gyógyászati készítményeket, akkor a készítmény dózisa 0,5 mg-tól 500 mg hatóanyagig minden adagoláskor. Egyszerűbb, hogyha naponta 1-4 alkalommal egyenlő dózisokban adagoljuk a készítményt és a napi dózis 0,5 mg - 2000 mg között változhat. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszerész számára ismert módon történik. 5 r. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
