184848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidodiszulfamidok és a vegyületeket tartalmazó antiallergiás gyógyászati készítmének előállítására
1 184 843 2 A találmány új imidodiszulfamidok előállítására vonatkozik, amely vegyúleteket az anafilaxís lassan reagáló anyagának idegszálvégződés antagonistáiként hasznosítanak. A vegyület (SRS-A) az emberi asztmánál fontos anafüaxis-közvetítő. Azáltal, hogy a hörgő simaizomnál az idegszálvégződésnél ezt vagy más farmakológiailag hatásos közvetítőt antagonizálnak, a találmány szerint előállított vegyületek értékesek allergiás betegségek, pl. asztma kezelésénél. A találmány szerint előállított vegyúleteket I általános képlettel jellemezhetjük, ahol a képletben X jelentése hidrogén-, vagy klóratom, Y jelentése (1) általános képletű benzolaminoszulfonilcsoport - ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R, jelentése hidrogén-, bróm- vagy kíóratom, továbbá nitro-, metil-, trifluormetilvagy metoxícsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha R? jelentése klóratom, akkor R, jelentése kíóratom, metilcsoport vagy trifluormetilcsoport és ha R2 jelentése metilcsoport, akkor R; jelentése metilcsoport, továbbá előállítjuk még a fenti vegyületek alkálifémsóját is. Az I általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok az 1. reakcióvázlat szerint, ahol X és Y jelentése a fenti. A megfelelően szubsztituált tetrahidroizokinolint nem nukleofil szerves bázis jelenlétében bisz-(klórszuifonil)-imiddel reagáltatjuk. Nem nukleofil szerves bázisként alkalmazhatunk tercier alkílaminokat, pl. trietilamint, valamint tercier alkilarilaminokat, pl. N,N-dimetilanilint és aromás aminokat, pl. piridint. A reakciót inas poláris szerves oldószerben végezzük, az oldószer kiválasztása nem döntő fontosságú, feltéve, hogy az oldószer a reagensekkel és a termékkel szemben közömbösen viselkedik. Ilyen oldószer például az acetonitril. A reakciót rendszerint mérsékelttől alacsony hőmérsékletig terjedően végezhetjük. így pl. a reagenseket rendszerint 0 °C-on, vagy enné! alacsonyabb hőmérsékleten keverjük össze és hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegedjen. A reakcióidő többek között a kiindulási anyagoktól, az oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függ. Általában a reakciót legalább 12 óra hosszat folytatjuk. A reakcióterméket standard módszerekkel izolálhatjuk, így pl. híg ásványi savat, pl. sósavat adhatunk az elegyhez és így az I általános képletű vegyületet szabad sav formájában nyerjük. Az I áltaános képletű vegyületek alkálifémsóit, pl. a nátrium- vagy káliumsót úgy kapjuk, hogy a vegyúleteket a megfelelő fémalkoxiddai, pl. metoxiddal kezeljük alkanol oldószerben, pl. metanolban vagy a vegyúleteket alkáli fémhidriddel, pl. nátriumhidriddel vagy káliumhidriddel kezeljük poláris aprotikus oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dimetoxietánban, vagy a vegyúleteket kationcserélő gyantával, pl. nátrium formájú szulfonsavgyantával kezeljük. Azokat a vegyúleteket, ahol a tetrahidroizokinolin csoport 7-helyzetben benzolaminoszulfonilcsoporttal van helyettesítve, a II általános képlettel jellemezhetjük, ahol X] jelentése hidrogénatom, vagy klóratom R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R, jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, nitro-, metil-, trífluormetil- vagy metoxiesport és R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metiiesoport, azzal a megkötéssel, hogyha R2 klóratom, akkor Rs klóratom, metil- vagy trifluormetilcsoport és ha R2 metilcsoport, akkor Rj jelentése metilcsoport - vagy II általános képletű vegyületek alkálifémsói. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti előállított vegyületek, amelyeket II általános képlettel jellemezhetünk, és ahol a képletben X] jelentése hidrogénatom. X] helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületek pl. az alábbiak: a) R és R2 hidrogénatomot jelent és Rí jelentése hidrogénatom, 3- vagy 4-brómatom, 2-, 3- vagy 4-klóratom, 3-nitrocsoport, 3- vagy 4-trifluormetil- vagy 4-metoxicsoport; b) R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 3-klóratom, Rí jelentése 4-klór-vagy 4-metilcsoport; c) R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 4-klóratom, R[ jelentése 3-trifluormetilcsoport; d) R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 3-metilcsoport, Rj jelentése 4-metilcsoport és e) R jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R] jelentése 4-klóratom. Még pontosabban különösen előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, ahol Xt, R és R2 hidrogénatomot jelent, Rj jelentése 3-klór- vagy 3-brómatom és ahol Xj és R jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 3-metil- és Rí jelentése 4-metilcsoport. A II általános képletű vegyúleteket könnyen előállíthatjuk a 2. reakcióvázlat szerint — ahol Xj, R, R, és R2 jelentése a fenti. Az A képletű kiindulási anyagként használt szubsztituált tetrahidroizokinolint a B-vel jelölt klórszulfoniltetrahidroizokinolinból állíthatjuk elő a 3. reakcióvázlat szerint. A B vegyületet megfelelően szubsztituált anilinnel reagáltatjuk, majd híg ásványi savval kezelve az A képletű, megfelelően szubsztituált tetrahidroizokinolint kapjuk. A bisz(klórszulfoniljimidet klórszulfonsavból és klórszulfonilizocianátból állítjuk elő. A B képletű klórszuifoníl-tetrahidroizokinolint - ahol Xj jelentése 5-klóratom - többlépéses szintézissel állítható elő, amely metilakrilátból és a megfelelően szubsztituált anizidinből indul ki. A B képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint - ahol Xi jelentése hidrogénatom, vagy 6-klóratom - előállíthatjuk a megfelelően szubsztituált 2-acetil-tetrahidroizokinolin klórszulfonsawal történő kezelésével. Az Xi helyén 8-klóratomot tartalmazó B képletű klórszulfonil-tetrahidroizokinolint előállíthatjuk 7-metoxiizokinolin klórral történő halogénezésével, a metoxicsoport merkaptocsoporttá alakításával. A merkaptoizokinolint ezután részben a megfelelő tetrahidroizokinolinná hidrogénezzük, melyet ismert módon klórszulfonil-származékká alakítunk. Azokat a találmány szerint előállított vegyúleteket, amelyekben a tetrahidroizokinolincsoport a 6-helyzetben benzolamino-szulfonilcsoporttal van szubsztituálva, III általános képlettel jellemezzük — ahol X2 jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rí jelentése hidrogén-, bróm-vagy klóratom, nitro-, metil-, trífluormetil- vagy metoxícsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, azzal a megkö5 10 15 20 25 30 3b 40 45 50 55 00 65 2
