184845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(l,3-dioxolán-2-il-metil)-1-H-1,2,4-tiazol-származékok előállítására
1 184 845 2 cianáttal reagáltatva a Chemical Abstracts, 59, 8651 b (1963) szakirodalmi helyen ismertetett módon, ahol különben a 4-szubsztituált analógot ismertetik. A XXIII általános képletű vegyületek közül az X helyén kénatomot hordozó vegyületek a Chemical Abstracts, 18, 3788 (1922), 47, 3342 i (1953),56, P 3681 a (1962) és 51, 12016h (1957), valamint a J. Am. Chem. Soc., 70, 3439 (1948) szakirodalmi helyekről ismertek. Az X helyén oxigénatomot hordozó XXIII általános képletű vegyületek, vagyis a XXUI-b általános képletű vegyületek egy XXV általános képletű N-(metoxifenil)-karbaminsav-fenilészter és hidrazin-hidrát reagáltatása útján (P reakcióvázlat) állíthatók elő. A XXV általános képletű karbamátok egyszerűen előállíthatok egy XXIV általános képletű amin és klórhangyasavfenilészter reagáltatása útján. A XXIIl-b általános képletű vegyületek közül a 4-helyzetű metoxiesoportot hordozó vegyület a Chemical Abstracts, 31, 3891s (1937) szakirodalmi helyről ismert. Általában a II általános képletű reakcióképes észterek az alábbi reakciók sorozatában állíthatók elő. Először valamely XXVI általános képletű l-Ar-2- -bróm-etanont 1,2,3-propántriollal ketálozunk a Synthesis, I, 23 (1974) szakirodalmi publikációban ismertetett módszerekkel analóg módszerek valamelyikével. E reakció végrehajtása során előnyösen ügy járunk el, hogy a két reaktáns egy alkalmas szerves oldószerrel alkotott oldatát, előnyösen egy egyszerű alkohol (például etanol, propanol, butanol vagy pentanol) és egy alkalmas erős sav, például 4-metil-benzoi-szuifonsav jelenlétében, visszafolyató hűtő alkalmazásával néhány órán át forraljuk, a reakció közben képződő vizet azeotróp deszti Hálással eltávolítva. Az e célra alkalmazható szerves oldószerek közül megemlíthetjük az aromás szénhidrogéneket, így például a metil-benzolt, benzolt vagy a dimetil-benzolt, valamint a telített szénhidrogéneket, például a ciklohexánt. Egy így kapott XXVII általános képletű dioxolánt ezután benzoil-kloriddal reagáltatunk, amikorís egy XXVIII általános képletű benzoátot kapunk. Az utóbbit ezután 1H-1,2,4-triazollal reagáltatjuk, a reagáltatdst előnyösen a reaktánsok egy alkalmas oldószerrel, például N,N-dimetil-formamiddal alkotott oldatának egy alkalmas erős fémtartalmú bázis, például nátrium-metilát jelenlétében keverés közben végzett hevítése útján végrehajtva. Egy így kapott XXXIX általános képletű vegyületet ezután bázikus közegben hidrolizálunk, majd egy ekkor kapott XXX általános képletű vegyület hidroxil-csoportját önmagában ismert módon reakcióképes észtermaradékká alakítjuk. így például a metánszulfonátek és a 4-metil-benzolszulfonátok egyszerűen előállíthatok egy XXX általános képletű alkohol és metánszulfonil-kiorid vagy 4-metil-benzolszulfonil-klorid reagáltatása útján, míg a II általános képletű haiogenidek egy XXX általános képletű alkohol alkalmas halogénezőszerrel, például szulfuril-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-pentabromiddal vagy foszforil-kloriddal végzett kezelése útján állíthatók elő. Ha II általános képletű jodidot kívánunk előállítani, akkor előnyös a megfelelő kloridból vagy bromidból kiindulni és ezek halogénatomját jódra cserélni. A fenti reakciók illusztárlására szolgál az R reakcióvázlat. A IV-b általános képletű kiindulási vegyületek az alábbi reakciókban állíthatók elő. Először valamely alkalmas II általános képletű vegyü•clct ismert módon egy XXXI általános képletű N hidr>xifenii-acetamiddal reagáltatunk, majd egy így kapott KXX11 általános képletű vegyület amidcsoportját bázikus hidrolízisnek vetjük alá, például egy alkoholos alkáli- 5 fém-hidroxid-oldatot használva, amikoris egy IV-c általános képletű amint kapunk. A IV-b általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely IV-c általános képletű vegyületet dórhangyasav fenilészterrel reagáltatva egy XXIII általá- 10 nos képletű fenil-karbamáttá alakítunk át, majd az utóbbi vegyületet hidrazin-hidráttal reagáltatjuk. A fenti reagáltatásokat az S reakcióvázlattal illusztráljuk. A IV-b általános képletű vegyületek, illetve sztereo- 15 kémiai izomerjeik megítélésünk szerint újak A XXXII, IV-c és XXXIII általános képletű vegyületek is újak, sőt azon túlmenően, hogy a találmány szerinti eljárásban közbenső termékként hasznosíthatók, önmagukban is mutatnak gombaölő és baktériumelleni hatást. 2o Az I általános képletből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek legalább két aszimmetrikus szénatomjuk van, mégpedig dioxolángyűrű 2- és 4-helyzetében levő szénatomok aszimmetrikusak, következésképpen ezek a vegyületek különböző 25 sztereokémiái izomerek formájában fordulhatnak elő. Az 1 általános képletű vegyületek cisz izomerjeit. illetve ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az I általános képletű vegyületek diasztereomér race- 30 mátjai — amelyeket a Chemical Abstracts, 78, Index Guide, Section IV., 85. oldal (1972) szakirodalmi publikáció értelmében cisz- és transz-formáknak nevezünk — hagyományos módon állíthatók elő elkülönítve. E célra előnyösen például szelektív kristályosítást vagy kromato- 35 gráfiás elválasztást, például oszlopkromatografálást alkalmazhatunk. Tekintettel arra, hogy a sztereokémiái konfiguráció már a II és a IV-b általános képletű közbenső termékeknél kialakult, lehetséges a cisz- és a transz-formák egy- 40 mástól való elválasztása ezek előállításánál vagy akár egy korábbi szintetizálási lépésnél, és így már a szeparált cisz-formájú II vagy IV-b általános képletű vegyületekből kiindulva folytatható az I általános képletű vegyületekhez vezető szintézis a korábbiakban ismertetett módon. 45 A II és IV-b átalános képletű, illetve egyéb köztitermék esetében a cisz- és transz-formák egymástól való elválasztását az I általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említett módszerek valamelyikével végezhetjük. Szakember számára érthető, hogy a cisz és a transz 50 diasztereomer racemátok önmagában ismert módon optikai izomereikre rezolválhatók, amikoris a cisz(+)-, cisz-(-)-, transz-(+)- és a transz-(-)-izomerek kaphatók. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik — miként említettük - felhasználhatók gombák és bak- 55 tériumok ellen. így például e vegyületeket rendkívül hatásosnak találtuk sokféle gomba, így például a Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor 60 species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii és Saprolegnia specieszek, illetve többféle baktérium, így például az Erysipelotrix insidiosa, Staphylosoceusok, így a Staphylococcus hemolyticus, valamint Sterptococcusok, így a Streptococcus pyogenes ellen. Hatásos 65 helyi és szisztémikus antimikrobiális aktivitásukra tekin-4
