184845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(l,3-dioxolán-2-il-metil)-1-H-1,2,4-tiazol-származékok előállítására
1 184 845 2 pontú közömbös szerves oldószer, például 1,1 '-oxi-bisz(2-metoxi-e tán) jelenlétében. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I-b-4 általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy fenti, b) eljárással előállított, X helyén oxigénatomot hordozó I-b-2 általános képletű vegyületet valamely VII általános-képletű reakcióképes észterrel reagáltatunk (E reakcióvázlat). EztazN-alkilezési reakciót is ismert módon, például a reaktánsok összekeverése útján, előnyösen kissé megemelt hőmérsékleten egy alkalmas szerves oldószerben (például dimetil-szulfoxidban) egy alkalmas bázis, például egy alkálifém-hidrid vagy -karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az R3 helyén alkiltiocsoportot hordozó XXXVI általános képletű csoportot tartalmazó a) eljárással előállított I általános képletű vegyületek R3 helyén alkil-szulfonilcsoportot horodzó analóggá oxidálhatok legalább két mólekvivalens oxidálószerrel, előnyösen 3-klór-perbenzoesawal. 1 móiekvivalens oxidálószert használva az R8 helyén alkiltiocsoportot hordozó XXXVIII általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek a megfelelő alkil-szulfinil-analógokká oxidálhatok. A fentiekben ismertetett módszerekkel szabad bázis formájában előállított I általános képletű vegyületek kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók egy alkalmas szerves vagy szervetlen savval végzett kezelés útján. E célra szervetlen savként például haloidsavakat (így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot), kénsavat, salétromsavat, tiociánsavat és foszforsavat, míg a szerves savként például ecetsavat, propánsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxo-propánsavat, etándikarbonsavat, propándikarbonsavat, 1,4-butándikarbonsavat, (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-1,4-butándikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-l ,4-butándikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,3-propándikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-2-propénsavat, a-hidroxi-fenilecetsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, 4 metil-benzolszulfonsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat, 2-fenoxi-benzoesavat vagy 2-acetiloxi-benzoesavat használunk. Természetesen ezek a savaddíciós sók kívánt esetben a megfelelő szabad bázisokká alakíthatók szokásos módon, azaz például egy bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végzett kezelés útján. A fentiekben ismertetett reagáltatásokban használt kiindulási és közbenső vegyületek legnagyobb része ismert vegyület és ismert módon állítható elő, viszont egyesek újak és ezért ezek előállítását a későbbiekben még ismertetjük. A III általános képletű vegyületek általában a megfelelő X általános képletű metoxi-szubsztituált vegyületekből állíthatók elő, az utóbbiak metoxi-csoportját savas hidrolízis útján hidroxil-csoporttá alakítva (I reakcióvázlat). A savas hidrolízist egy erős, de nem oxidáló hatású savval, például hidrogén-bromid ecetsavas oldatával hajtjuk végre. Az ebben a reagáltatásban kiindulási anyagként használt X általános képletű vegyületek az Y, helyettesítő természetétől függően többféle módszerrel állíthatók elő. így az Y, helyén XXXV, XXXVI vagy XXXVII általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületek, vagyis a X-a általános képletű vegyületek - ahol Yí jelentése Yt itt felsorolt jelentésével azonos -egyszerűen előállíthatok egy XI általános képletű halogc.'i-metoxibenzol és egy XII általános képletű azol reagállatása útján (J reakcióvázlat). A XI és XII általános képletű vegyületek reagáltatását önmagában ismert módon, például a reaktánsok keverékének néhány órától néhány napon át terjedő időszakon belül egy alkalmas szerves oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimeti!-acetamidban, hexametil foszforsavtriamidban vagy dimetil-szulfoxidban), különösen előnyösen egy alkalmas réz(I)-só, például a m gfelelő klorid vagy bromid jelenlétében végzett keverése útján hajthatjuk végre. A rézsó alkalmazásának célja a ieakciósebesség növelése. Az Y[ helyén XXXVI általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyültek egy része, vagyis a X-c általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hegy valamely XV általános képletű izotiocianátot egy V általános képletű aminoetanonnal gyfirűzárásnak vetünk alá, majd egy így kapott XVI képletű vegyületben az R3 helyettesítőt kialakítjuk (L reakcióvázlat). Az Y, helyén XXXVII általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyültek, vagyis a X-d általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy XVII általános képletű 1-metoxifenil-lH-l ,2,4-triazoÍ-3- -tiolt ismert módon kéntelenítünk az M reakcióvázlatban át rázolt módon. Az ehhez a reagáltatáshoz használt XVII általános ke plel ű vegyületek egy megfelelő XVIII általános képle-ű l-(metoxifeni!)-tioszemikarbazidból állíthatók elő úgy, hogy az utóbbit egy megfelelő XIX általános képiem karbonsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy megfelelő acil-halogeniddel, észterrel vagy előnyösen egy XlX-a általános képletű ariidinnel gyűrűzárásnak vetünk alá. Ezt a reakciót egyszerűen végrehajthatjuk a kétféle reagens keverés közben végzett hevítése útján, reakcióközegként egy alkalmas szerves oldószert, például egy 1—6 szénatomos alkanolt, íg/ például 2-propanolt vagy butanolt használva. Alternatív módon a XVII általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy először valamely XVIII általános képletű vegyületet egy XX általános képletű ar hidriddel vagy XlX-b általános képletű acil-halogeniddel reagáltatunk, majd egy így kapott XXI általános képletű vegyületet gyűrűzárásnak vetünk alá, az utóbbit keverés közben egy bázis alkoholos oldatában végzett hevítés útján végrehajtva. A fenti reagáltatásokat az N reakcióvázlattal illusztráljuk. A XVII általános képletű vegyületek előállítására egy még további lehetőség abban áll, hogy egy XlII-a általános képletű hidrazin-hidrokloridot egy XXII általános képletű acil-izotiocianáttal reagáltatunk N,N-dietil-etánaminban (0 reakcióvázlat), majd a reakcióelegyet vízzel mossuk, bcpároljuk, a maradékot pedig keverés közben diklórmetán és etanol keverékében egy bázis, előnyösen nátrium-hidroxid jelenlétében hevítjük. Az Y, helyén XXXVIII vagy XXXIX általános képletű csoportokat hordozó X általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok a XXIII általános képletű 4-(metoxifcnilj-szcmikarbazid- vagy -tioszemikarbazid-származ< kokból kiindulva az I-b-2 és I-b-4 általános képletű vegyületek IV-b általános képletű vegyültekből kiinduló előállítására ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel. A XVIII általános képletű vegyültek könnyen előállíthatok a megfelelő hidrazin-hidrokloridot kálium-izotio-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
