184842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új -(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1H-1,2,4-triazol származékok előállítására
1 184 842 2 8. példa Keverés közben 10 °C-on 80 súlyrész 3-(l-piperazinil)-fenol-dihidrohromid 360 súlyrész víz és 180 súlyrész triklór-metán elegyével készült oldatához kis adagokban 42 súlyrész nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként 26 súlyrész ecetsav-anhidridet adunk, az utóbbi adagolásnál a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartva. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmésékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 2-propanolból kristályosítjuk. így 37 súlyrész (70 %) mennyiségben a 186,1 °C olvadáspontú l-acetil-4-(3- -hidroxi-fenil)-piperazint kapjuk. 9. példa Keverés közben 12,9 súlyrész 4-(l-piperazinil)-fenol-dihidrobromid, 40 súlyrész etanol és 50 súlyrész víz keverékéhez 12,6 súlyrész nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 0 °C-on cseppenként 6,4 súlyrész metán-szulfonil-kloridot adunk. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és vízzel felvesszük. A vizes oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldatot ezután Hyflo márkanevű szürőanyagon átszűrjük, majd a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,8 súlyrész mennyiségben a 204,9 °C olvadáspontú l-(4-hidroxi-fenil)-4-metilszulfonil-piperazint kapjuk. 10. példa Keverés közben 4,8 súlyrész 4-[4-(l -metil-etil)-1 - -piperazinilj-fenol és 100 súlyrész dimelil-szulfoxid keverékéhez 0,7 súlyrész 76 %-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk, majd az így kapott keveréket 40 DC-on tartjuk egy időn át. Ezt követően 8,2 súlyrész cisz-[2-(2,4-diklór - fenil) -2 - (1H - 1,2,4 - triazol - 1 - il -metil)- 1,3- -dioxolán-4-il-metil]-metánszulfonátot adagolunk, majd a keverést 100 °C-on 4 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer benzollal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot egymás után kétszer híg vizes nátrium-hidroxidoldattal és kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 6,7 súlyrész mennyiségben a 116,3°C olvadáspontú cisz-l-(4-[2-(2,4-diklór-fenil)-2- -(1H - 1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - 1,3 - dioxolán - 4- -il-metoxi]-fenil)-4-(l-metil-etil)-piperazint kapjuk. 11. példa A 10. példában ismertetett módon ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokból a cisz-konfigurációjú Ij általános képletű vegyületek állíthatók elő. R4 Olvadáspont °C-ban-ch3 126,1-c2ii5 122,2-ch2-ch2-ch3 115,6-t H(CIKh 116,3-(OH2)3-CH3 111,4-CHj- CH(CH3)2 120,3-C H(CH3)-CH2-CH3 100,5-co-ch3 176,4-SCV-C113 152,1-ch2c6h5 107,1-C6Hs 134,1 A taláblázatban az alulról a harmadikként említett vegyidet 0,5 mól kristályvizet tartalmaz. Egyébként az összes vcgyület szabad bázis. A táblázat negyedik vegyüld inck transz-izomeije 141,6 °C-on, míg ugyanennek a vegyületnek 1:2 mólarányú oxalát-monohidrátja 101,8 °C-on olvad. 12. példa 1,56 súlyrész propionsavanhidrid, 4,9 súlyrész cisz-1- -(4 - [2 - (2,4 - diklór - fenil) - 2 - (1H - 1,2,4 - triazol - 1- -il - metil) - 1,3 - dioxolán - 4 - il - metoxi] - fenil) - piperazin (15. példa), 2 súlyrész kálium-karbonát és 130 smyrész diklór-metán keverékét 2 órán át 10 °C-on keverjük, majd vizet adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mar 'ékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen ti'klór-metán és metanol 97:3 té fogatarányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta te mékct tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és 2-propanol eh gyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd ugyanilyen oldószerelegyből kristályosítjuk. így 1,2 súly rész mennyiségben a 180,9 °C olvadáspontú cisz - 1 - <4 - 12 - (2,4 - diklór - fend) - 2 - (1H - 1,2,4- -triazol - 1 • d - metil) - 1,3 - dioxolán - 4 - il - metoxi]-f« nd>-4-( 1 -oxo-propil)-piperazin-dihidrokloridot kapjuk. 13. példa A 12. példában ismertetett módon eljárva, de propionsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségben vett vrjsavanhidridet használva a 177,7 °C olvadáspontú cisz-1 - (4 - [2 - (2,4 - diklór - fenil) - 2 - (1H - 1,2,4 - triazol-1 - il - metil) - 1,3 - dioxolán - 4 - il - metoxi] - fenil)-4-(l-oxo-butil)-piperazin-dihidroklorid állítható elő. 14. példa A 12. példában ismertetett módon eljárva ekvivalens mennyiségekben vett kiindulási anyagokból az alábbi vegyületek állíthatók elő: cisz-4-<4-[2-(2,4 diklór-fenil)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il-netil)-l,3-dioxolán-4-il-metoxi]-feni!)-l-piperazin-karbonsav-nvetilészter, olvadáspontja 134,7 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
