184842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új -(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1H-1,2,4-triazol származékok előállítására
1 184 84’ 2 előnyösen egy egyszerű alkohol, például etanol, propanol, butanol vagy pentanol és egy alkalmas erős sav, például 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával néhány órán át forraljuk. E célra szerves oldószerként például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt) vagy telített szénhidrogéneket (például ciklohexánt) használhatunk. Egy így kapott Cili általános képletű dioxolánt ezután benzoil-kloriddal reagáltatunk, amikoris egy IX általános képletű benzoátot kapunk. Az utóbbit ezt követően lH-l,2,4-triazollal reagáltatjuk, e reagáltatást előnyösen a reaktánsok melegítés közbeni keverése útján egy alkalmas szerves oldószerben, például, N,N-dimetii-fomidban egy alkalmas erős fémtartalmú bázis, például nátrium-metilát jelenlétében végezve. Ekkor egy X általános képletű vegyületet kapunk, amleyet először bázikus közegben hidrolizálunk, majd egy így kapott XI általános képletű vegyülef hidroxilcsoportját önmagában ismert módon reakcióképes észtermaradekká alakítjuk, egy megfelelő II általános képletű vegyülethez jutva. (A fenti reagál tatásokat az L reakcióvázlatta! szemléltetjük.) Például a II általános képlet alá eső metánszulfonátok és 4-metii-benzolszulfonátok könnyen előállíthatok egy megfelelő XI általános képletű alkohol metánszulfonil-kloriddal, illetve 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal végzett reagáltatása útján, míg a II általános képlet alá eső hatogenidek egy megfelelő XI általános képletű alkohol és egy alkalmas halogénezőszer, például szulfuril-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid vagy foszforil-klorid reagáltatása útján állíthatók elő. Ha II általános képletű reakcióképes észterként egy jodid-származékot kívánunk hasznosítani, akkor előnyösen ezt a megfelelő kloridból vagy bromidból a halogénatomok cseréje útján állítjuk elő. A III általános képletű kiindulási anyagok közül nagy számú vegyület szintén ismert, de a többi III általános képletű vegyület is könnyen előállítható általában amino-fenolokból és piperazín-l-il-fenolokból kiindulva olyan, önmagukban ismert módszerekkel, mint amilyeneket ismertetünk az A helyettesítő bevitelére az (I-a-1) és (I-a-2) általános képletű vegyületekből kiindulva. Ha a fenolos hidroxilcscport ezeket a reagáltatásokat esetleg gátolná, akkor célszerű lehet először védelme egy megfelelő védőcsoporttal, amely azután egy későbbi lépésben eltávolítható. így például a védett fenolvegyület egy metoxi-származék formáját öltheti, mely származék metoxiesoportját legutolsó szintézislépésként hidroxilcsoporttá alakítjuk vissza egy alkalmas erős savval, például hidrogén-bromiddal végzett kezelés útján. Védőcsoportként hasznosíthatunk továbbá egy acilcsoportot is, és ekkor utolsó lépésként a képződött aciloxi-származék acilcsoportját például bázikus hidrolízis útján hasítjuk le. Az I általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók alkalmas savval, például egy szervetlen savval így egy haloidsavval (például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal), kénsavval, salétromsavval, tiociánsavval vagy egy foszforsawal, illetve egy szerves savval (például ecetsavval, propánsavval, hidroxiecet.savval, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxo-propánsavval, etándikarbonsavval, propándikarbonsavvai, 1,4-butándikarbonsavval, (Z)-2-butándikarbonsavval, (E)-2-buténdikarbonsavval, 2-hidroxi-l ,4-butándikarborisavval, 2,3-di-hidroxi-1 .d butándikarbonsawal, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsavval, benzoesavval, 3-fenil-2-propénsawal, a-hidroxi-fenilecetsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, 2- -hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal, 2-fenoxi-benzöesavval vagy 2-acetoxi-benzoesawal) végzett kezelés útján. A savaddíciós sók természetesen a szokásos módon, például egy bázissal, így nátrium-vagy kálium-hidroxiddal végzett kezelés útján a megfelelő szabad bázissá alakíthatók. Az I általános képletből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek legalább két aszimmetrikus szénatomjuk van, mégpedig a dioxolángyűrű 2- és 4-helyzetében levő szénatomok aszimmetrikusak, következésképpen ezek a vegyületek különböző sztereokémiái izomerek formájában fordulhatnak elő. Az I általános képletű vegyületek különöbző sztereokémiái izomerjeit, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Az 1 általános képletű vegyületek diasztereomer racemátjai — amelyeket a Chemical Abstracts, 76, Index Guide, Section IV., 85. oldal (1972) szakirodalmi publikáció értelmében cisz- és transz-formáknak nevezünk — hagyományos módon állíthatók elő elkülönítve. E célra előnyösen például szelektív kristályosítást vagy kromatográfiás elválasztást, például oszlopkromatografálást lehet alkalmazni. Tekintettel arra, hogy a sztereokémiái konfiguráció már a II általános képletű közbenső termékeknél kialakul, lehetséges a cisz- és a transz-formák egymástól való elválasztása ezek előállításánál vagy akár egy korábbi szintetizálási lépésnél, és így már a szeparált cisz- vagy transz-formájú II általános képletű vegyületekből kiindulva folytatható az I általános képletű vegyietekhez vezető szintézis a korábbiakban ismertetett módon. A II általános képletű, illetve egyéb köztitermékek esetén is a cisz- és transz-formák egymástól való elválasztását az I általános képletű vegyietekkel kapcsolatban ismertetett módszerek valamelyikével lehet elvégezni. Szakember számára érthető, hogy a cisz- és a transzdiasztereomer racemátok önmagában ismert módon optikai izomereikre rezolválhatók, amikoris a cisz-(+)-, cisz-(—)-, transz-(+)- és transz-(-)-izomereket lehet kapni. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik — miként említettük — felhasználhatók gomábk és baktériumok ellen. így például e vegyülcteket rendkívül hatásosnak találtuk sokféle gomba, így például a Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Philalophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii és Saprolagnia specieszek, illetve többféle baktérium, így például az Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcusok, így a Staphylococcus hemolyticus, valamint Streptocoecusok, így a Streptococcus pyrogenes ellen. Hatásos helyi és szisztémikus antimikrobális aktivitásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gombák és baktériumok növekedésének meggátolásában és megelőzésében, illetve ilyen mikroorganizmusoktól szenvedő egyedek kezelésében. Az I általános képletű vegyületek erős antimikrobális hatását az alábbiakban ismertetendő kísérletekben kapott eredmények igazolják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
