184837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritro alfa-2-piperidil-2,8-bisz(trifluor-metil)-4-kinolil-metanol előállítására
1 184 83? 2 hogy metanolból vagy etanolból, előnyösen aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk vagy körülbelül 0,01 — 0,1 mbar nyomáson és körülbelül 100 °C fürdőhőmérsékleten átkristályosítjuk. Meglepő módon azt találtuk, hogy nagyon előnyös előállítási mód a reagens-keveréket közvetlenül bepárolni, a Grignard-reakció bepárlási maradékát valamely töményebb savban, leginkább 1 rész bepárlási maradék : 3 rész tömény vizes sósavoldat arányban oldani, az oldatot esetleg szűrni, és ezt követően a 2-piridil-2,8- bisz(trifluor-metil)4-kinolil-ketont vizes hígítással, a felhasznált sav 1—10-szeres mennyiségében adagolt vízzel kicsapni. Ennél az eljárásmódnál azok az egyébként nehezen eltávolítható szennyezések, amelyek a vékonyrétegkromatogrammokon adszorbensként Merck-féle kovasavgéles lemezeket - Merck-Fertigplatten Kieselgel 60 F 254 — és futtatószerként 5 térfogatrész toluolból, 5 térfogatrész jégecetből és egy térfogatrész vízből álló, jól elkevert keverék felső fázisát alkalmazva, a kiindulási pont közelében maradó, jódgőzzel intenzív barnára színeződő foltként jelentkeznek, gyakorlatilag maradéktalanul kiküszöbölhetők. Az ismertetett tisztítási eljárással a fent megnevezett ketonok tisztítása erősen szennyezett maradékokból is előnyösen végezhető. A ketonok hidrogénezése eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz(trifluor-metil)-4-kinolil-metanollá ismert, például a két fent megadott irodalmi hivatkozásban leírt módon történhet, például platinakatalizátor jelenlétében, alkoholos sósavban. Ilyenkor a kívánt termék hidrokloridja válik ki. A találmányunk szerinti eljáráshoz szükséges 7-triíluor-metil-izatin különösen előnyösen állítható elő otrifluor-metil-aniiin, klorál-hidrát és hidroxil-ammór.iumklorid reakciójával, az előbbieket 1:1,45:4,1 mólarányú mennyiségben tartalmazó vizes, sósavas nátriumszulfát-oldatból, amelyben 2,5-3,5 súly% o-trifluormetil-anilin, 0,6-0,8 súly% sósav és 17—25 súly% nátrium-szulfát. 10 H20 van jelen, ha a reakcióhőmérséklet 50—100 °C, előnyösen 70-90 °C, és a reakcióelegyből közvetlenül kristályosán kinyert 2-trifluor-metil-hidroximino-acetanilidet koncentrált kénsavval 10-15 s%-os vizes oldatban 75-85 °C hőmérsékleten 0,5-1 órán belül cikiizáljuk. Ezek az átalakulások alapjában ismertek, így például a J. Amer. Chern. Soc. 73, 3579—80 (1951) közleményből, az izatin analóg előállítási eljárásából az Org. Synth. Coll. Vol. I, 327—330 (1941) szerint. Mégis a különleges előállítási feltételekkel, különösen, hogy klorál-hidrátból felesleget alkalmazunk, a reakcióhőmérsékletet 80°C-ra leszállítjuk, és híg oldatban kis nátrium-szulfát koncentrációval dolgozunk, a 64 %-os kitermelést 80 %-osra sikerült fokozni. Alacsony hőmérsékleten és kis mennyiségű nátriumszulfáttal dolgozva a hozam növekedésén kívül további előnyt jelent, hogy elmarad a szerves oldószeres extrakció. A 7-trifluor-metil-izatinból hasonlóképp lényegesen jobb, közel 80 %-os kitermelést lehet elérni a technika mai állásának megfelelő 60 %-os helyett, ha a ciklizálást hígított oldatban, hosszabb reakcióidő alatt, magasabb hőmérsékleten végezzük. Ezek az ipari méretben végzett előállításnál főként számottevő előnyök különösen akkor érzékelhetők, ha olyan hőmérséklettartományban dolgozunk, amely az irodalmi adatok szerint (J. Am. Chem. Soc. 73, 3579 és J. Org. Syn. Coll. /, 329) tekintélyes hozamveszteségeket kellene okozzon. A következő példákban a rész/térfogatrész mennyisrgek kilogramm/liter arányban értendők. 1. példa 2,8-bisz(Trijluor-metil)-kinolin-4-karbonsav Keverőbői, hűtőből, belső hőmérőből és adagolóból á ló berendezésben, légköri nyomáson, 6 órán keresztül forraljuk a 100 térfogatrész vízből, 9,6 rész nátriumhidroxidból, 43 rész 7-trifluor-metil-izatinból és 26,8 rész 1,1,1-trifluor-acetonból álló keveréket. Az ilyen hosszú reakcióidő után vett, tisztán kezelt minta vékonyréteg-kromatogrammjában 7-trifIuor-metil-izatint már nem lehet találni. Ezt követően a keveréket hagyjuk lehűlni, és keverés közben 2 n sósavat adunk hozzá addig, a níg pH-ja a 2,5-ös értéket el nem éri. A csapadékot vízzel mossuk, és szárítjuk. 57 rész 2,8-bisz(trifluormetil)-kinolin-4-karbonsavat, az elméletileg elérhető kitermelés 92,2 %-át kapjuk. Olvadáspontja 223-226 °C. 2. példa 2,8-bisz(Trifluor-metil)-kinolin-4-karbonsav Az 1. példában ismertetett módon járunk el, most azonban a reakcióelegyet 25 órán át 70 °C-on melegítjük. Ugyanolyan feldolgozással 52 rész 2,8-bisz(trifluormetil)-kinolin-4-karbonsavat kapunk, az elméletileg elé hető kitermelés 84,1 %-át. 3. példa 2,8-bisz(Trifluor-metil)-kinolin-4-karbonsav A 100 térfogatrész vízből, 5,01 rész lítium-hidroxidból, 43 rész 7-trifluor-metil-izatinból és 23,5 rész 1,1,1- t ifluor-ace ionból álló keveréket 5 órán át az 1. példában megadott módon hevítjük. Azonos feldolgozási eljárással 55 rész 2,8-bisz(trifluor-metil)-kinolin-4-karbonsavat kapunk, az elméleti kitermelés 89,0 %át. 4. példa 2,8-bisz(Trifluor-inetil)-kinolin^4-karbonsav 100 tréfogatrész víz, 5,7 rész lítium-hidroxid, 43 g 7-trifluor-metil-izatin és 26,8 g 1,1,1-trifluor-aceton keverékét belső hőmérővel és keverővei ellátott fém a ítoklávban keverés közben 5 órán át 110 °C-ra hevítjük. Az 1. példában ismertetett feldolgozás után 56 rész 2,8-bisz(trifluor-metil)-kinolin-4-karbonsavat kapunk, ez az elméletileg lehetséges kitermelés 90,6 %-a. 5. példa 2,8bisz(Trifluor-metU)-kinolin-4-karbonsav A 4. példában leüt módon járunk el, csak lítium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
