184837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritro alfa-2-piperidil-2,8-bisz(trifluor-metil)-4-kinolil-metanol előállítására
1 184 837 2 A találmány tárgya új eljárás eritro-a-2-piperidil-2,8- bisz(trifluor-metil)4-kinolil-metanol előállítására. Az eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz(trifluor-nietil)4-kinolin-metanol (mefloquin), a chloroquinre rezisztens malária kezelésére is alkalmas vegyület előállítására eddig két módszer volt ismeretes, Ohnmacht és társai szerint [J. Med. Chem. 14, 926—928 (1971)] vagy a 2806909 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon. Mindkét eljárásnak nagy hátránya, hogy —70 °C-on kell a butil-lítiummal a dietil-éter/n-hexán elegyekben dolgozni. Ilyen eljárásoknál ipari méretben a nagy tűzveszélyesség miatt fokozott biztonságtechnikai követelményeket írnak elő. Növeli a hátrányokat az alacsony hőmérséklet fenntartásának szükségessége, amelytől nem lehet eltekinteni, mert magasabb hőmérsékleten megnövekedik a melléktermékek mennyisége is. A fenti okokból szükség volt iparilag könnyebben megvalósítható eljárás kialakítására. Találmányunk tárgya egyszerűbb, a szerves lítiumvegyöletekkel kapcsolatos közbenső lépéseket kihagyó eljárás eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz(trifluor-metil)-4-kinolil-metanol előállítására oly módon, hogy 2,8-bisz(trifluor-metil)-kinoIin4-karbonsavat vagy ennek sóját 2- piridil-magnézium-halogeniddel Grignard-reakcióval 2- piridU-2,8-bisz(trif!uor-metil)4-kinolil-ketonná alakítjuk, és ezt ismert módon eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz(trifluormetil)-4-kinolil-metanollá hidrogénezzük. Előnyös az eljárást olyan 2,8-bisz(trifluor-metil)kinolin4-karbon$awal vagy ennek sójával megvalósítani, amelyet 7-trifluor-metil-izatinból erős bázis jelenlétében 1,1,1-trifluor-acetonnal állítunk elő, míg a közbenső termékként szükséges 7-trifluor-metiI-izatint célszerűen 2-trifluor-metil-anilinból kiindulva készítjük oly módon, hogy először klorálhidráttal és hidroxil-ammóniumkloriddal 2-trifluor-metil-hidroxiimino-acetaniliddé alakítjuk, majd ezt 10-15 s%-os oldatban, 75—85 °C-on, 1/2—1 óra alatt tömény kénsawal ciklizáljuk. Az eljárásokat az [A], illetve [B] reakcióvázlat szemlélteti. Az [A] vázlatban M elsősorban lítium-, nátriumvagy káliumatom, X pedig klóratom, Y klór- vagy brómatom lehet. A 7-trifluor-metil-izatin és az 1,1,1-trifluor-aceton reagáltatása ekvimoláristól 100 mól% feleslegig alkalmazott mennyiségben célszerűen vizes oldatban, a 7-trifluor-metil-izatinra számítva 0-100 mól% feleslegben alkalmazott erős bázis jelenlétében, 60—150 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson vagy zárt rendszerben hajtandó végre. Erős bázisként alkálifém-hidroxidok, így lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid használandó, a 7-trifluormetil-izatin : 1,1,1-trifluor-aceton : alkálifém-hidroxid moláris mennyiségi viszonya előnyösen 1:1—1,2 :1-1,2. A legalkalmasabb hőmérsékleti tartomány 60-150 °C. A reakciót 100 °C felett nyomásálló berendezésben lehet megvalósítani. Érdekes, hogy 80-100 °C körüli hőmérsékletig légkörinél kisebb nyomáson előnyös dolgozni, bár a felhasznált 1,1,1-trifluor-aceton forrás! hőmérséklete a J. Amer. Chem. Soc. 69, 1819 (1947) szerint 21 °C. A reakció általában 1-20, előnyösen 3—10 óra alatt játszódik le. A reakciótermék feldolgozása ismert módon történik bepárlással, esetleg csökkentett nyomáson. Ha a szabad karbonsav előállítása a cél, a reakcióelegyet erős savval, például vizes sósavval vagy kénsawal pH 3-1-re savanyítjuk, és a képződött csapadékot elkülönítjük. Kívánság szerint a szabad karbonsavból só is készíthető, amely különösen tisztán válik ki. Utalunk arra, hogy a 2-es helyzetben helyettesített kinolin4-karbonsavakra megfelelő előállítási mód a Journal für praktische Chemie 56, 283-285 (1897) és a J, Amer. Chem. Soc. 53, 318 (1931) közleményekben van leírva. A fenti közlemények szerint ismertetett eljárásmód szerint a legkedvezőbb eredmények eléréséhez igen nagy lúgfeleslegre - a számított mennyiség 4-9- szeresére —, továbbá homogén oldatra van szükség, amelyet esetleg etanol hozzáadásával lehet előállítani. Mi arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy a fenti reakció előnyösen csak 0—20 mól% alkálifelesleg jelenlétében és oldószer nélkül valósítható meg. Ha a vizes oldathoz etanolt vagy tetrahidrofuránt adunk, a hozamok nemhogy kedvezőbbek, hanem kedvezőtlenebbek lesznek. A kapott 2,8-bisz(trifluor-metil)-kinolin4-karbonsavat vagy valamelyik sóját előnyösen 1: 2—1:8 mól/mól mennyiségben adagolt ciklusos telített éter vagy alifás dialkil-éter vagy alkoxi-alkil-éter és 2-piridii-magnéziumhalogenid elegyében 0-80 °C-on reagáltatjuk. A legalkalmasabb 2-piridil-magnézium-halogenid a bromid. A karbonsavak és sóik alkalmas oldó- és szuszpendáltatószerei a tetrahidrofurán, dietil-éter, diizcpropil-éter, metil-terc-butil-éter, etilénglikol-dimetil-éter vagy a dietilénglikol-dimetil-éter. Az éterek tartalmazhatnak valamilyen más, az adott reakciófeltételeknél közömbös oldószert is, például toluolt vagy hexánt. A fenti reakciókban az előnyös sók az alkáli-fémsók, különösen a lítium-, nátrium- és kálium-, továbbá a magnéziumsó. A legkedvezőbb mennyiségi arányok szabad karbonsav átalakítása esetén 1 mól karbonsav : 4—8 mól Grignard-vegyület képződés céljából adagolt 2-brómpiridin, míg a karbonsav-sók átalakításánál ez az arány 1: 2-4 mól/mólra módosul. Az előnyös hőmérséklet 20-60 °C, és a reakció általában 1/2—5 óra alatt lejátszódik. Úgy találtuk, hogy ipari szempontból különösen előnyös előállításmód a 2-piridil-magnézium-halogenidet a 2-halogén-piridinből és a magnéziumból 2,8-bisz(trifluor-metil)-kinolin4-karbonsav vagy sói jelenlétében előállítani és in situ a fenti karbonsawal vagy sójával 2- piridil-2,8-bisz(tíifluor-metil)4-kinolil-ketonná alakítani. A reakciótennékből a 2-piridil-2,8-bisz(trifluor-metil)-4-kinolil-keton elkülönítése történhet például úgy, hogy a Grignard-reagens feleslegét vízzel vagy ásványi savval, esetleg hűtést is alkalmazva elbontjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szerves oldószerrel, például toluollal vagy n-hexánnal extraháljuk. Előnyös a maradékot az extrakció előtt fölös mennyiségű, vízzel hígított ásványi sawal, például kénsawal vagy sósawal elegyíteni. Adhatunk a bepárlási maradékhoz az ásványi sav után valamilyen magnéziumionnal komplexet képző anyagot, például ctilén-diamin-tctraccelsavat, majd ezt követően vizes lúgoldattal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal lúgosltunk, és szerves oldószerrel, például toluollal vagy n-hexánnal extrahálunk. Nagyon tiszta 2- piridil-2,8-bisz(trifluor-metil)4-kinoli1-keton nyerhető, ha a fent leírt toluolos extrahálással kapott, nyers ketont még n-hexánnal felforraljuk, és a hexános oldatból a ketont bepárlással és/vagy kristályosítással kinyerjük. Az. így nyert ketont tovább tisztíthatjuk oly módon, 5 0 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
