184831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metoxi-16-metil-prosztaglandin-E-1-származékok előállítására
1 184 831 2 Figyelem'oevéve, iiogy a 15-ös helyzetű oxocsoport redukciója során a molekulában egy további kíráiis centrum jön létre, továbbá, hogy a redukciót a fentiek értelmében előnyösebben hajthatjuk végre a IV általános képletéi vegyületek tiszta izomerjeivel, a 16-os szénatom szerinti mindkét izomerből kéí-két V általános képletű termék keletkezik, amelyekben a 16-os szénatom konfigurációja azonos (R vagy S), és a 15-ös szénatom konfigurációja egymással ellentétes (R és S). Az ily módon nyert V általános képletű vegyidet két izomerjének keverékét szétválasztás nélkül is bevihetjük a következő reakcióba, vagy eljárhatunk úgy is, hogy a két izomert szétválasztjuk, és ezeket külön-küiön visszük reakcióba. Ennek megfelelően az első esetben az I általános képletű végtermék izomereinek keverékét kapjuk, amely keverék összetevőit kívánt esetben szétválaszthatjuk, míg az utóbbi esetben, ha valamely, a 15-ös és 16-os szénatomon meghatározott abszolút konfigurációjú tiszta izomerből indulunk ki, akkor az í általános képletű vegyület lehetséges izomerjei közül tisztán csak az egyiket kapjuk. Egyes esetekben a 15-ös szénatom szerinti egyik izomert, általában a polárosabb izomert csak nagyon kicsiny mennyiségben kapjuk. Meglepő módon azt találtuk, hogyha a reakciót valamely olyan IV általános képletű vegyületen végezzük el, ahol R2 jelentése a hidroxilcsoport valamely védőcsoportja, mégpedig előnyösen tetrahidro-lH-pirán-2-ii-csoport, akkor a két izomer körülbelül azonos mennyiségben keletkezik. Ha ilyen esetekben a redukció után az izomereket valamely önmagában ismert módon szétválasztjuk, például sziiikagél oszlopon kromatogralalva, vagy szilikagél lemezeken preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, akkor megkapjuk az V általános képletű vegyületek tiszta ízomerjeit, ahol a li-es helyzetű hidroxilcsoport védett formában, előnyösen tetrahidro-lH-pira'n-2-il-éter formájában van jelen. A 16-os szénatom konfigurációjától függően azonban szükséges lehet, hogy a keverék kromatográfiás szétválasztása előtt a 11 -es helyzetű hidroxilcsoportot újra szabad állapotba hozzuk. Ezután a 15-os helyzetű oxocsopcrt redukciója útján a megfelelő V általános képletű vegyülethez jutunk (a 15-os szénatom szerinti izomerek keveréke formájában), ahol R2 jelentése teírahidro-lH-pirán-2-ii-csoport. Kívánt esetben a 15-ös szénatom szerinti izomerek ily módon kapott keverékét a fentiekben leírt módszerekkel szétválaszthatjuk. Ezután a keveréket vagy a tiszta izomereket továbbalakítva kapjuk az I általános képletű végterméket. Valamely V általános vegyüietbő! úgy juthatunk el az I általános képletű végtermékhez, hogy először a fenti V általános képletű vegyület 15-ös helyzetű hidroxilcsoportját megvédjük, például úgy, hogy valamely, védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, előnyösen 3,4-dihidro-2.H-piránnai reagálhatjuk, ezután a 15-ös helyzetben védett hidroxilcsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport, enyhe körülmények között, például nátrium-karbonáttal vagy káiium-karbonáttal elhidrolizáljuk, és ily módon a 9-es helyzetű hidroxilcsoportot szabad állapotba hozzuk, ezután ezt a 9-es helyzetben levő hidroxilcsoportot valamely szokásos oxidációs módszerrel (például Collins-féle reagenssel, vagyis piridin és krómtrioxid komplexével) oxocsoporttá oxidáljuk, és végül eltávolítjuk a 11 -es és 15-ös helyzetben levő védőcsoportokat. Ha a 1 l es és 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportok védocsoportjaként tetrahidro-lH-pirán-2-il-csoportokat alkalmazunk, akkor ezeket előnycsen savas hidrolízis útján távolítjuk el, ecetsav, víz és tetrahídro-furán 19:11:3 térfogat arányú elegy ével, 40—45 °C hőmérsékleten. Ha a fentiekben ismertetett reakciólépéseket az V általános képletű vegyületek keverékéből kiindulva végezzük el (ahol a keveréket alkotó izomerekben a 16-os szénatom abszolút konfigurációja egymással megegyezik, míg a 15-ös szénatom abszolút konfigurációja egymással ellentétes), akkor az I általános képletű végtermék két (15-ös szénatom szerinti) izomerjének keverékéhez jutunk. Kívánt esetben az ily módon kapott keveréket a fentiekben ismertetett szokásos kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét a tiszta izomerekre. A kiindulási III általános képletű, foszfor-tartalmú reagenst úgy állítjuk elő, hogy valamely VI általános képletű, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, metilfoszfonsav-(rövidszénlácú alkil)-észíert valamely VII általános képletű, álról X jelentése —0R3 általános képletű csoport vagy klóratom, a-nietil-a-metoxi-hexánsav-(rövidszénlácú alkil)-észterrel (vagy a megfelelő savkloriddal) kondenzálunk. E célból először a VI általános képletű metilfoszfonátot a megfelelő anionná alakítjuk, oly módon, hogy a VI általános képletű vegyület tetrahidro-furánnal készült oldatához —78 °C hőmérsékleten butil-lítiumot adunk, majd hozzáadjuk a VII általános képletű vegyületet, és az elegyet további egy órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Ha a Hl általános képletű foszfonát valamely optikailag aktiv formájára van szükségünk, akkor először az a-metil-a-metoxi-hexánsav racém formáját valamely szokásos módszerrel a két antipóddá (optikai izomerré rezolváljuk, például úgy, hogy valamely optikailag aktív bázissal, mint például efcdrinnel, atropinnal vagy amfetaminnal a megfelelő sókat képezzük, amelyeket frakcionáit kristályosítás útján választunk szét. Ezután a tiszta antipódokat átalakítjuk a megfelelő, optikailag aktív észterekké vagy savkloridokká (VII általános képlet), amelyeket azután a VI általános képletű metilfoszfonátokkal kondenzáltatunk. A találmány szerinti vegyületek akkor is hatékonyan' gátolják a gyomorsav kiválasztását (savszekréciót), ha a kísérleti állatoknak orálisan adagoljuk ezen vegyületeket. E biológiai aktivitás mértékét a szakemberek sem láthatták előre, miután az 5-ös helyzetben kettős kötést tartalmazó megfelelő vegyületek, amelyeket a 837.865. számú belga szabadalmi leírás ismertet, per os (szájon át adagolva) sokkal kevésbé aktívak. Más szóval azt találtuk, hogy az ilyen vegyületek szerkezetének csekély módosítása révén a vegyületek biológiai aktivitása figyelemreméltó mértékben és előnyösen megváltozott. E vegyületek per os adagolás mellett tapasztalható, gyomorsav kiválasztást gátló hatását azon az alapon értékeltük ki, hogy milyen mértékben gátolják kutyákon a hisztaminnal kiváltott hiperaciditást (fokozott gyomorsav termelést). E kísérletekben a hisztamint, amely hatékonyan fokozza a gyomorsav kiválasztását [lásd Bertaccini és munkatársai, Eur. Journ. Pharmacol., 28, 360 (1974)], folyamatos intravénás (a vénába adott) infúzió formájában adagoltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
