184831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metoxi-16-metil-prosztaglandin-E-1-származékok előállítására
1 184 831 A találmány tárgya eljárás új ló-metoxi-16-metil-prosztaglandin-Ej-származékok előállítására, és ezeknek gyomorvédő szerekként való alkalmazására, ahol alkalmazáson az ipari alkalmazások valamennyi lehetséges formáját értjük, beleértve azt is, hogy az új vegyülelekbői gyógyászati készítményeket készítünk, amely készítmények ugyancsak beletartoznak a találmány tárgyába. A találmány tárgya eijárás az I általános képletű, ahol R jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alki)-csoport, lö-metoxi-lö-metil-prosztaglandin-Ej -származékok előállítására. Az I általános képletben szaggatott vonallal jelöljük, ha egy adott helyettesítő a felrajzolt molekula síkja ahJt helyezkedik el (a-konfiguráció), míg a molekula síkja felett elhelyezkedő (Ö-konfiguráció) helyettesítőket egy kiszélesedő, folyamatos vegyértékvonalial jelöljük. Az I általános képletű prosztagtandin-szerű vegyüietek alsó oldalláncán, a C-15-ön és C-16-on kél királis (aszimmetriás) centrum van. Ezért az I általános képletű vegyületeknek 4—4 izomeije lehetséges, amelyekben a C—15 és C—16 konfigurációja a következő iehet: (15—R, 16—S), (15—S, 16—R), (15—R, 16- R) és (i5 -S, 16-S). A találmány szerinti vegyületeknek jelentős, a gyomorsav termelését gátló (szekréciógáíló) hatásuk van, különösen akkor ha orálisan (szájon át) adagoljuk őket, továbbá már nagyon alacsony orális dózisokban is erős sejtvédő hatást mutatnak A prosztaglandinok a természetes anyagoknak egy olyan osztályát képezik, amelyet részletesen vizsgálnak, mivel különféle farmakológia! (szülést megindító, szekréciógátló, vérnyomás-csökkentő és hörgőtágító) hatásaik vannak, továbbá azért is, mert sokféle biológiai folyamatban részük van [W. Losert és munkatársai, Arzneimitteiforschung (Drug Research, 25, No. 2., 135. oldal, 1975], Ezért e terület szakirodalma óriási, és számos olyan szabadalmi leírás és szabadalmi bejelentés is létezik, amelyek olyan „szintetikus” prosztaglandin-származékokat igényelnek, ahol ezen új származékok a ciklo-pentán gyűrűben és/vagy az egyik vagy másik oldalláncban különböznek a természetben előforduló prosztaglandin-származékoktól (lásd például az 1.409.841., 1.506.816. és 3.345.934. számú nagybritanniai, a 827.529. számú belga és a 4.029.698. számú amerikai szabadalmi leírást). A jelen találmány szerinti I általános képletű prosztaglandin-származékok, bár önmagukban teljesen új származékok, beleesnek a 837.865. számú belga és az 1.495.152. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban megadott általános képletek körébe. Az említett belga szabadalmi leírás azonban egyetlen olyan lö-metil-16- -metoxi-prosztaglandin-Ei-származékot sem ír le, amely az 5,6-helyzetben telített, kötést tartalmazna, míg az 1.495.152. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás mindössze két 16,16-dimetil-prosztaglandin-E. származék leírását ismerteti, amelyekben ezenkívül a 17- -helyzetű metilén-csoport helyett oxigénatom szerepel, amelyhez viszont egy propil- vagy pentil-csoport kapcsolódik, és c vegyülctekbcn az 5,6-helyzetben egy eisz-térhclyzctű kettős kötés van. A találmány szerinti vcgyületeket önmagában ismert, olyan módszerekkel állítjuk elő, amelyeket e területen általánosan alkalmaznak, és amelyeket a 837.865. számú belga szabadalmi leírás részletesen ismertet. A találmány szerinti vegyületek előállításának kiindulási anyaga a II általános képletű, ahol R jelentése a fenti és R. és R2 a hídroxilrsopcrt valamely védfícsopoitját jelenti, ciklopentán-aldehidek. A jelen találmány szerinti eljárás szempontjából előnyös, ha R, jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alifás acilcsopoit, és R2 jelentése tetrahidro • 1 H-pirán-2-il-csoporí. A kiindulási ciklcpentán-aldehideket az irodalomban leírt módszerekkel állíthatjuk elő (lásd például a 807.161. és 837.855. számú belga szabadalmi leírásokat). A találmány szerinti prosztaglandin-szerű vegyületek előállítására először a II általános képletű aldehideket a III általános képletű, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, foszfonát- reagensekkel reagálhatjuk, és így a IV általános képletű, ahol R jelentése a fenti, R[ és R2 jelentése a hidrcxilcsoport, valamely védőcsoportja, és előnyösen Rj jelentése 2—4 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport és R2 jelentése tetrahidro-lH-pirán-2- -ii-csoport, köztitermékhez jutunk. E kondenzációt lényegében ugyanolyan körülmények között végezzük, ahogyan a kémiai irodalom tanúsága szerint a prosztagiandin-származékokat a ciklopentán-aldehid köztitermékekből és foszfor-tartalmú reagensekből általában előállítják. A gyakorlatban e reakciót valamely semleges szerves oldószerben, mint például tetrahidro-furánban, dimetoxi-etánban, benzolban, dioxánban vagy valamely más, hasonló oldószerben, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kondenzáció kivitelezéséhez a foszfonát reagenst, át keli alakítanunk a megfelelő anionná, erre a célra a III általános képletű foszfonátra számítva körülbelül egy egyenénéknyi mennyiségű alkálifém hidridet használunk. A III általános képletű foszfonátokban van egy királis centrum (amelyet a III általános képletben csillaggal jelölünk), és e reagenseket alkalmazhatjuk optikailag aktív formájukban, vagy a két lehetséges izomer keveréke formájában. Ezért, ha a II általános képletű aldehidet a III általános képletű foszfonát két izomerének keverékével reagáltatjuk, akkor a IV általános képietű vegyületek két lehetséges izomeijének keverékéhez jutunk, ahol a keverék két összetevőjének 16-os szénatomján az abszolút konfiguráció egymással ellentétes (az egyik R es a másik S), míg, ha a III általános képletű foszfonát optikailag aktív formáját használjuk, akkor olyan IV általános képletű vegyülethez jutunk, ahoi a 16-os szénatom konfigurációja adott (R vagy S). Ha a fenti reakcióban a IV7 általános képletű vegyületnek a 16-os szénatom szerinti izomerjei keverékét kapjuk, akkor ezen izomereket önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét. Nem feltétlenül szükséges ugyan, de tanácsos, hogy a IV általános képletű köziitennék Izomerjeit a továbbalakítás előtt szétválasszuk. A reakciósor második lépéseként a 15-oxo-származékot valamely általánosan használt redukálószer, mint például nátrium-bórhidrid, cink-bórhidrid, difenil-ónhidrid vagy valamely lítium-trialkd-bórhidrid alkalmazásával a megfelelő 15-hidroxi-származékká redukáljuk. 2 j 13 1 5 20 25 30 35 zO 45 50 55 30 65 2
