184817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
8-Klór-l-etil-6,7-difluor-l ,4-dikídro-4 oxo-kinohn-3-karbonsav 12,0 g 8-klór-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3- -karbonsav-etilésztert, 29 g vízmentes kálium-karbonátot, 33,6 ml etil-jodidot és 300 ml dimetil-formamidot együttesen 90-100 °C-on 12 órán át keverünk. A keverékhez 14,5 g vízmentes kálium-karbonátot és 16,5 ml etil-jodidot adunk, és a keveréket 90-100 °C-on 9,5 órán keresztül keverjük, majd szárazra bepároljuk, vizet adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, és bepároljuk. A maradékhoz 100 ml 18 %-os sósavat adunk, és 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A vizes oldathoz 200 ml vizet adunk, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metán réteget vízzel mossuk, és bepároljuk. A maradékot dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítva 5,7 g 8 -klór-1 -e til -6,7 -di flu or-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsaval kapunk színtelen tűkristályos alakban. Olvadáspontja: 215—217 °C. A kiindulási anyagként használt 8-kiór-6,7-dífluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert a következő módon nyerjük: 9,6 g 2-klór-3,4-difluor-anilint és 12,8 g etoxi-inetilén-malonsav-dietilésztert összekeverünk, és 120—130 °C-on 2 órán át hevítjük. Lehűtés után a keverékhez 100 ml difenil-étert adunk, és a keveréket 30 percen át visszafo'yatás közben melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, és 100 ml benzolt adunk hozzá. A csapadékot összegyűjtjük, benzollal mossuk, szárítjuk. A szilárd anyagot dimetil-formamidból átkristályosítjuk; színtelen por alakjában 13,3 g 8-klór-6,7-dif!uor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk; olvadáspontja: 292-293 °C (bomlik). t 184 7. példa <5. példa 8-Klór-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-{ 1-piperazinii)-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid 0,65 g 8-klór-l-eiil-6,7-difluor-I,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 10 g piperazin és 5 ml piridin keverékét visszafolyatás közben 30 percen át melegítjük, majd a reakciókeveréket bepároljuk, és sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot összegyűjtjük, víz-etanol-elegyből átkristályosítjuk; így színtelen por alakban, 0,60 g 8-klór-l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja magasabb 300 °C-nál (0,25 mól etanol). 9. példa 8-Klór-l-etil-6-Jlnor-],4-dthidro-4-oxo-7-(4-mctii-I piperazinilj-kinolin-3-karbomav 0,25 g 8-klór-l -etil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid, 0,5 g nátrium-formiát, 5 ml 87 %-os hangyasav és 5 ml 37 %-os formaldehid oldat keverékét 6,5 órán át visszafolyatás közvetn melegítünk. Az oldatot bepároljuk; vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a lúgos oldatot ecetsawa! semlegesítjük, diklór-metánnal extraháljuk, cs bepároljuk. A maradékot etanolbói átkristályosítjuk. 0,21 g 8-klór-l-etiI-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-7-(4-metii-, -piperazinil)-kinolin-3-karbonsavat kapunk színtelen por alakjában. Olvadáspontja: 213-216 °C (0,25 mól H20). ' 2 1. Kísérlet Anlibakteriális aktivitás (in vitro) A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális aktivitását a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben a szabványos agar-hígításos kenési módszerrel vizsgáltuk [Chemotherapy 22, 1126 (1974)]. Az eredményeket néhány más ismert anyaggal összehasonlítva az 1. táblázat tünteti fel. A 2., 3., 5., 6., 8. és 9. példában felsorolt vegyületek nalidixsavnál és pipemidinsavnál aktívabbak voltak a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. 2. Kísérlet Antibakteriális aktivitás (in vivo) A 2., 3. és 6. példában felsorolt vegyületek in vivo antibakteriális hatását szisztemikus infekciókkal határoztuk meg, és az eredményeket a 2. táblázatban l-etil-6- -fluor-1,4-dihidro-7-(l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavval (AM-715), nalidixsawal (NA), pipemidinsawal (PPA) és miloxacinnal (MLX) összehasonlítva tüntettük fel. Az infekciók szisztemikus előidézésére 20 ± 2 g súlyú hím egereket intraperitoneálisan beoltottuk a következő törzsekkel, amelyeket 5 % mucintartalmú, agy-szív (brain-heart) infúziós oldat 0,5 ml-ében szuszpendáltunk: Pseudomonas aeruginosa GN 11187, 3,3 X X 105 sejt;Serratia marcescens,GN 7577,2,2 X 105 sejt; Staphylococcus auerus Smith, 3,0 X 105 sejt. A gyógyszereket az egereknek orálisan, naponta kétszer adagoltuk, közvetlenül, illetve 4 órával az infekció után, és a gyógyhalást a túlélési aranyalapján értékeltük. Az in vivo antibakteriális aktivitás összehasonlítása a probit elemzéssel számított átlagos effektiv dózis (EDS0) alapján történt. A 2., 3. és 6. példában feltüntetett vegyületek in vivő antibakteriális aktivitása láthatóan nagyobb, mint az AM-715, NA, PPA és miloxacin hatásossága az egerek bármelyik baktériummal kiváltott szisztemikus infekciójával szemben. 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
