184817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 184817 2 veréket szárazra pároljuk. A maradékot híg sósavval 1 körüli pH rá állítjuk be; a csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot vízből átkristályosítjuk, ekkor 1,45 g cím szerinti vegyületet. nyerünk színtelen kristályos alakban. Olvadáspontja magasabb 300 °C-nál. 3. példa l-Etil-6, 8 - difluor-l, 4<lihidro-4-oxo-7-{4 malil-l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav 0,75 g l-etil-6,8-difluor-l, 4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazínil)-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot, 0,27 g nátríum-formiáttal, 4 ml 87 %-os hangyasavval és 4 ml 37 %-os formaldehid oldattal összekeverünk, majd 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeveréket bepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, az oldatot 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7 pH-ra állítjuk be, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk dimetil-formamid és etanol elegyéből; 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos alakban. Olvadáspontja: 245-246 °C. 4. példa 8,9-Difluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[ij\kimlizin-2-karbonsav 5,0 g 5,6-Difluor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin és 5,9 g etoxi-metilén-malonsav-dietilészter keverékét 120- 130 °C-on, 5 órán át hevítjük. Lehűtés után 40 g polifoszforsavat adunk a reakciókeverékhez, és keverés közben, 20 percen át 120—130 °C-on hevítjük. Lehűlés után a keverékhez 80 ml vizet és 30 ml tömény sósavat adunk, és visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük; majd lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. A szilárd anyagot dimetilformamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk; 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tűkristályok alakjában. Olvadáspont: 287-288 °C. A fenti eljárás kiindulási anyaga, az 5,6-difluor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidrokinolin a következőképpen készül: 27 g l-bróm-3,4-difluor-benzol és 30 ml tömény kénsav keverékéhez állandó keverés közben 20-30 °C-on 11,2 g 90 %-os salétromsavat csepegtetünk, és 50- 60 °C-on, 2 órán át tovább keverjük. A keveréket jég közé öntjük, benzollal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk; így sárga olajként 32,7 g 2-bróm4,5-difluor-l-nitrobenzolt kapunk. 32,7 g 2-bróm-4,5-difluor-l-nitrobenzolt hozzáadunk 69 g vaspor, 6,8 ml tömény sósav és 500 ml víz elegyéhez 80—90 °C-on, és 2 órán át 85—90 °C-on keverjük. Lehűlés.után a keveréket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, benzollal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat ledesztillálva 19,5 g 2-bróm4,5-difluor-anilint kapunk. Forráspontja 27 Hg mm-en: 120-125 °C. 19,5 g 2-bróm-4,5-difluor-anilin és 100 g polifoszforsav keverékéhez keverés közben 13 g acetecetsav-etilésztert adunk, és 140 °C-on 2 órán át keverjük. A keveréket lehűtjük, és 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A szilárd anyagot dimetil-formamidból átkristályosí'.va, 11,3 g 8-bróm-5,6-difluor4-hidroxi-2-metil-kinolint kapunk színtelen tűkrsitályok alakjában. Olvadáspontja: 278-279 °C. 11.3 g 8-bróm-5,6-difluor4-hidröxi-2-metil-kinolin és 100 ml foszfor-oxi-kloríd keverékét 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A foszfor-oxi-klorid feleslegét elgőzölögte tjük, és a maradékot jeges hűtés közben vizes kálium-karbonát oldattal semlegesítjük. A csapadékot diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 9,3 g 8-bróm4-klór-5,6-difluor-2-metil-kinolint kapunk színtelen tűkristályok alakjában. Olvadáspontja: 140-142 °C. 9.3 g 8-bróm4-kiór-5,6-difluor-2-metil-kino!in, 5,2 g nátrium-acetát, 100 ml ecetsav és 3,0 g 10 %-os palládium-szén keverékét szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A keverékét szűrjük, bepároljuk, vizes kálium-karbonát-oldattal közömbösítjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 5,3 g 5,6-difluor-2-metil-kinolint kapunk. 5.3 g 5,6-difluor-2-metil-kinolin, 0,3 g platina-dioxid és 150 ml metanol keverékét szobahőmérsékleten,40 bar nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezzük, a keveréket leszűrjük, és bepároljuk. 5,0 g 5,6-difluor-1,2,3,4-letrahidro-2-metiI-kinolint kapunk. 5. példa 9-Fluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-8-( 1 -piperazinilj-lH, 5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav-hidroklorid 1,4 g 8,9-difluor-6,7-dihídro-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav, továbbá 2,2 g piperazin és 5 ml 0-pikolin keverékét melegítjük visszafolyatás közben 7,5 órán keresztül. A keveréket szárazra pároljuk, és sósavval megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és víz-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 300 °C felett (1,75 mól H20). 6. példa 9-Fiuor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-8-(4-metil-l-piperazinü )1H,5 H-benzo[ij]kino Hz in-2-karbonsav 0,9 g 9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-8-(l-piperazinil) -lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav-hidroklorid, 0,64 g nátriumformiát, 5 ml 87 %-os hangyasav és 5 ml 37 %-os formaldehid-oldat keverékét 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A keveréket szárazra pároljuk, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a lúgos oldatot ecetsavval semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk; 0,70 g színtelen tűkristály alakú cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 261 — 263°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
