184817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
t 184 817 2 A találmány tárgya eljárás új és hasznos, jelentős antibakteriális kinolin-karbonsav-származékok előállítására. Az antibakteriális hatású szerek közül a nalidixsav, a piromídínsav és a pipemidinsav nagyon hatékonynak bizonyultak a Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésében, de ezeknek a szereknek jelentős hátránya, hogy igen kis mértékben aktívak a legtöbb Gram-pozitív baktériummal és Pseudomonas aeruginosaval szemben. A találmányunk tárgyát képező vegyülctek különös előnye, hogy jelentős antibakteriális hatásúak mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokkal szemben, beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t. Korábban már közöltük a Japán Gyógyszerészeti Társaság 98. éves találkozóján, 1978. áprilisában (kivonatszám: 233; Japan Kokai Sho 53-65887, Sho 53-141286), hogy azok az 1 -etil-, 1-vinii- vagy l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro4-oxo-7-(1-piperazinil- vagy a 4-es helyen szubsztituált l-píperazinil)-kinolin-3-karbonsavak, amelyak a 6-os vagy 8-as helyen fluor- vagy klóratomot tartalmaznak, jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben, beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t is. Az ilyen típusú vegyületek szerkezet-aktivitás összefüggéseit folyamatosan vizsgálva megállapítottuk, hogy azok az 1,6,7,8-tetraszubsztituált-l ,4-dihidro4-oxo-kinolin-3- -kaibonsavak, amelyek a 6-ös helyen fluor- vagy klóratomot, a 7-es helyen hidrogéntől eltérő szubsztituenst, a 8-as helyen pedig fluor-, klór- vagy brómaíomot vagy olyan alkil-csoportot tartalmaznak, amely az 1-es helyen levő szubsztituenssel 6 tagú gyűrűt tud képezni, jelentősebb antibakteriális hatásúak a Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint a fenti vegyületek. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) általános képíetű kinolin-karbonsav-származékok - ahol Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 halogén-, előnyösen fluor- vagy kióratomot, R3 1-piperazinil- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-l-piperazinil-csoportot, R4 halogén-, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomoí jelent, vagy Rí és R4 olyan aikiléncsoport, amelyek egymással teljes 6 tagú gyűrűt tudnak képezni, és ez 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált -, továbbá ezek hidrátjai vagy gyógyászatiiag elfogadható sói. A baktériumellenes szerként előnyös I általános képletű vegyülctek a következők: 1 -etil-6, 8-difluor-l, 4-dihidro4-oxo-7-(l-piperaziniI)-kinolin-3-karbonsav, 1 -etil-6, 8-difluor-l, 4-dihidro4-oxo-7-(4-metil-l-piperaziníl)-kínolin-3-karbonsav, 9 - fluor - 6, 7-dihidro-5-metí!-l-oxo-8-(l-piperazinil)-lH, 5H-benzo[íj]kinolizin-2-karbonsav, 9 - fluor - 6, 7-dihidro-5-metil-l-oxo-8-(4-metil-l-piperazinil)-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav, 8-klór-l-etil-6-fluor-l, 4 - dihidro4-oxo-7-( 1-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav, 8-klór-l -etil-6-fiuor-l, 4-dihidro4-oxo-7-(4-metil-l-piperazmil)-kino!ifi-3-karbonsav, valamint a fenti vegyületek hidrátjai és gyógyászatiiag elfogadható sói, A fenti vegyületek az alábbi a) és b) eljárásváltozatokkal állíthatók elő: a) Az (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (lí) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R5, R2 és R4 a fenti jelentésű, és X halogénatomot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R5 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk közömbös oldószerben, így pl. vízben, alkoholban, piridinben, pikolinban, N,N-dimeti!-formamidban, dimetilszulfoxidban, vagy oldószer nélkül, 60—180 °C-on. Előnyös a reakcióra dehidrohalogénező szerként valamilyen bázis, például alkáü-hidroxid, alkáli-karbonát vagy amin jelenléte. b) Az (1) általános képletű vegyületeket - ha R3 N-0-4 szénatomos aIkil)-piperazmilcsoport - úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí, R2 és R4 jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R6 és R7 hidrogénatomos vagy együttesen 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatunk redukáiószer, például hangyasav, nátrium-bórhidrid vagy katalitikus hidrogénezőszer jelenlétében. A reakcióhoz oldószerként például vizet, alkoholt, étert, dipoláris, aprotikus oldószert használunk. A következő példák szemléltetik a találmányt: 1. példa 1-Etil'1, 4 -dihidro -4 -oxo-6, 7, 8-trifluor-kinolin-3-karbonsav 3,0 g 3-etoxi-karbonil4-hidroxí-6,7,8-trifluor-kinolin, 7.6 g vízmentes kálium-karbonát, 8,8 ml etil-jcdid és 100 ml dimetil-formamid keverékét keverés közben 10 órán át 90 -100 °C-on hevítjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A szárítással kapott szilárd anyagot diklór-metánban oldjuk, az oldatot szüljük és bepároljuk. A maradékhoz 50 ml 18 %-os sósavat és 25 ml etanolt adunk és az elegyet visszafolyatás közben 2,5 órán át melegítjük. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk, és így 2,1 g l-etil-l ,4-dihídro4-oxo-6,7,8-trifluor-kinolín-3-karbonsavat kapunk színtelen tűkristályos alakban. Olvadáspontja: 259-261 °C. A kiindulási anyag, a 3-etoxi-karbonil4-hidroxi-6,7,8- -trifluor-kinolin a következő módon állítható elő: 4,9 g 2,3,4-trifluor-anilin és 7,2 g etoxi-metilén-maionsav-dietilészter keverékét 1 órán át 120-140 °C-on hevítjük; kihűlés után a keverékhez 50 ml difenilétert adunk, és ezzel együtt 30 percen át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a keveréket újra lehűtjük, benzolt adunk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, benzollal mossuk, szárítjuk, és dimetil-formamidból átkristályositjuk; 5.7 g 3-etoxi-karbonil4-hidroxi-6,7,8-trifluor-kínolínt kapunk színtelen por alakjában. Olvadáspontja: 280- 283 °C (bomlik). 2. példa l Etil-6,8 - difluor-1,4-dihidro~4 oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3 -karbo ma v-hidroklorid 1,35 g l-etil-l, 4-dihidro4-oxo-6,7,8-trifluor-kinolin- 3-karbonsav, 2,2 g piperazin és 10 ml piridin keverékét 6 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
