184816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-metil-tio pirimidon-származékok előállítására
1 18«! 816 2 H A találmány helyettesített imidazolil-metil-tio-pirimidon-származékok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik. A 0004793 számú európai szabadalmi bejelentés leírásában eljárást ismertetnek többek között (1) általános képletű pirimidon-származékok előállítására, ahol Hét valamely adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú, telítetlen, nitrogén-tartalmú heterociklusos csoport, amelyben a helyettesítők (egymással megegyezően vagy egymástól eltérően) egy vagy több 1-4 szénatomos alk.ilcsoportot, trifluor-metü-csoportot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy aminocsoportot képviselnek, n értéke 2 vagy 3, Z hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, A valamely 1—5 szénatomos, adott esetben oxigén- vagy kénatommal megszakított alkiléncsoport, és B hidrogénatom, metilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, valamely adott esetben helyettesített heteroaril-csoport, ahol a helyettesítők (egyórással megegyezően vagy egymástól eltérően) egy vagy több, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy hidroxilcsoportot jelentenek; vagy B naftilcsoport, 5- vagy 6-(2,3-dihidro-í ,4-benzo-díoxinil)- vagy 4- vagy 5-(l,3-benzo-dioxoli!)-csoport vagy adott esetben helyettesített feniicsoport, ahol a helyettesítők (egymással megegyezően vagy egymástól eltérően) egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot, aril-(C i _ ^4 - alkoxi)-esoportot, hidroxilcsoportot, 1—4-szénatomos alkoxi-(l—4-szénatomos)-alkoxi-csoportot,trifluor-metilcsoportot, di(l —4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, fenoxicsoportot, halogén-fenil-csoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot képviselnek. Az eljárás abban áll, hogy valamely (2) általános képletű amint, ahol Hét és n jelentése a fent megadottakkal egyezik, egy (3) általános képletű 2-nitro-amino-pirimidonnal reagáltatnak, ahol Z, A és B jelentése a fenti. Az (1) általános képletnek megfelelő vegyületek közül számos vcgyületet írtak le a 2 643 670 és a 2 658 267 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokban, mint hisztamin Hj- és H2- antagonista hatású származékot és a 2 421 548 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban, mint hisztamin H2 -antagonista hatású vegyület. A hisztamin H2-antagonisták és az olyan vegyületek, amelyek hisztamin Hj- és H2-antagonista hatással rendelkeznek, hasznosak, mert akadályozzák a gyomorsavkiválasztást, továbbá értékesek, mint gyulladásgátló szerek hatóanyagai és mint olyan anyagok, amelyek gátolják a hisztaminnak a vérnyomásra kifejtett hatását. Ilyen vegyületeket írnak le továbbá a 4 005 205 és 4 135 546 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Ismeretes, hogy gyógyászati célokra való felhasználás esetében a végterméknek — lehetőség szerint - nem kívánt vagy toxikus melléktermékektől mentesnek kell lennie. Amennyiben ilyen melléktermékek mégis keletkeznek, ezeket tökéletesen el kell távolítani a végtermékből. Az előzőekben hivatkozott ismert megoldások esetében az. (1) általános képletű vegyületeket tiol vagy nitrogén-oxid melléktermékekkel együtt nyerik. A találmány célkitűzése ezért olyan új eljárás kidolgozása, amelynél melléktermékként csak víz keletkezik. A találmány az (1) általános képletű vegyületek közül azoknak az előállítására nyújt eljárást, melyek képletében Hét jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoport, n értéke 2 vagy 3, Z jelentése hidrogénatom, A jelentése 1—3 szénatomos alkiléncsoport, B jelentése 4- vagy 5-(l,3-benzo-dioxolil)- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a (4) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját, álról Hét jelentése az előzőekben megadott, $zzal a megkötéssel, hogy mindazok a szubsztituensek, amelyek a reakcióban részt vesznek, adott esetben védve vannak, egy (5) általános képletű vegyülette! vagy savaddíciós sójával, ahol n, A és B jelentése a fenti, reagáltaljuk, majd a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk és adott esetben a terméket savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (1) és az (5) általános képleteknek megfelelő vegyületeket 4-pirimidon-származékokkéní írjuk ugyan le, de a szakterületen ismeretes, hogy ez más tautomer formákkal egyensúlyban létezhet, ahogy az A) sorozat mutatja. Az (1) általános képletben a metiléncsoporthoz a heterociklusos csoport előnyösen a nitrogénatommal szomszédos szénatomon keresztül kapcsolódik. A Hét csoport példái a következők: 2- vagy 4-imidazolil-csoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal (előnyösen metiícsoporttal) van helyettesítve. Az A szubsztituens jelentése a metilén-, 1,1-etándiil-, (>CHCH3), 1,2-etándiil-, (-CH2CH2-) és az- 1,3- propándiil-(—CH2CH2 CH2 —) csoport. Az L által képviselt, tiolíal helyettesíthető csoportok például a hidroxil-, acetoxi-, metán-szulfonil-oxi-, ptoluil-szulfonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, a klór- vagy brómatom és a trifenil-foszfónium-csoport. Abban az esetben, ha L jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, akkor ez előnyösen metoxicsoport. Fen.olos hidroxilcsoportot védő csoportok például a nietoxi-metil-, metil-tio-metil-, teírahidropiranil-, benzil-, acil- (különösen az 1—4 szénatomos alkanoil-) és az 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Abban az esetben, ha L hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, akkor a reakciót savas körülmények között, például ecetsavban vagy vizes hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
