184815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-7ß-(ciano-metil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 815 2 5,2-5,5 (3H), 5,9(1 H), 7,7 (7H), 8,2 (1H). 7a - Metoxi - 7(3 - [2 - (p - toluolszulfonil - oxi) - acetamidoj-cefalosporánsav és sói szintézise A 7ß-[2-(p-toluolszulfonil oxi)-acetamido]-cefalosporánsav-diciklohexil-amin-sót (10,7 g) dimetü-formamid (40 ml), letraliidrofurán (16 ml) és etil-acetát (40 ml) elegyéhez adjuk, majd keverés közben p-toluolszulfonsavat (2,75 g) adunk hozzá. Az oldatot lehűtjük —60 °C- ra és cseppenként lítium-inetanolát-oldatot adunk hozzá, melyet lítiumból (0,48 g) és metanolból (26 ml) állítottunk elő 20 perc alatt. Ezután a keverést —60 °C-on még 30 percig folytatjuk, majd cseppenként, 25 perc alatt terc-butil-hipoklorit (3,75 g) és etil-acetát (26 ml, hígító) keverékét adjuk hozzá. — 60 °C-on 10 percig tovább keverjük, majd a reakciót leállítjuk etil-acetát (60 ml) és ecetsav (2,1 ml) elegyében oldott trifenil-foszfin (13 g) hozzáadása útján. Az oldatot 5 °C-on 40 percig keverjük, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és acetonnal (50 ml) mossuk. A szűrleteket egyesítjük és etil-acetátot (600 ml) adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, etil-acetáttal mosva és csökkentett nyomáson szárítva a célvegyület lítiumsóját kapjuk. Kitermelés: 85%. IR(nujol):r>C=0 1780 cm"1 (ö-laktám). NMR (Cíí3 COOH) : 5 2,30 (3H, s), 2,55 (3H,s), 3,60 (2H, széles s), 3,73 (3H,s), 4,86 (2H, s), 5,3-5,5 (3H, m), 7,40-8,10 (4H,q), 8,50 (1H, s). Olvadáspont: 179 °C (bomlás). 2. példa 7ß - [2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 - (1 - metíl - IH - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 - karbonsav és sója szintézise p-Toluolszulfonil-oxi-ecetsavat (23 g) metilén-klorid (75 g) és dimetil-formamid (0,2 g) elegyében szuszpendálunk és tionil-klorid (11,9 g) hozzáadása után a szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben 3—5 óráig forraljuk. Amikor a szuszpenzió csaknem homogén oldattá alakul, az oldatot lehűtve metilén-kloridos p-toluolszulfonil-oxi-acetil-kloridot kapunk. Másik edényben 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (32,8 g) dimetil-formamidban (95 g) szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük —10°C-ra és cseppenként, fokozatosan bisz(trimetilszilil)-acetamidot (44,7 g) adunk hozzá. Ezután a szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük fel és a szuszpendált sav teljes oldódásáig keverjük. Az oldatot lehűtjük -30° és —40°C közötti hőmérsékletre, díetilanilint (14,9 g) adunk hozzá, majd hozzácsepegtetjük a fentiek szerint előállított metilén-kloridos oldatot (30-60 perc alatt) és a keverést i óráig folytatjuk. Az oldatot etil-acetát (200 ml) és desztillált víz (500 ml) elegyébe öntjük, a vizes réteg pH-jáí szükség esetén beállítjuk pH 2,0—2,5-re, majd a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget 3 X 100 ml etil-acetáttál extraháljuk. A kivonatokat és a fenti etil-acetátos réteget egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (60 ml) mossuk,, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 170 ml térfogatra bepároljuk. Diciklohexil-amin (18,1 g) hozzáadása után kristályok válnak ki. 1 órai keverés után a kristályokat szűréssel összegyűjtve, etil-acetáttal mosva és csökkentett nyomáson szárítva a célvegyület diciklohexil-amin-sóját (67 g) kapjuk. NMR (CF3COOH): 6 1,0—1,3 (20H, m), 2,51 (3H, s), 3.1— 3,7 (2H, m), 3,83 Í2H, széles s), 4,16 (3H,s), 4.3- 4,9 (4H, m), 5.32 (lH,d), 5,92 (lH,q), 7.4— 8,0 (4H, q), 8,12 (1H, d). 7a - Metoxi - 7(3 - [2 - (p - toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 - (1 - meti! - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil -3- cefem-4-karbonsav és sója szintézise 7ß -[2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem -4- karbon$av-dicikJohexi!-amin-sót (23,1 g) és p-toiuolszulfonsavat (5,5 g) feloldunk dimetil-formamid (96 ml) és etil-acetát (96 ml) elegyében. Az oldatot lehűtjük —60 °C-ra és lítiumból (0,672 g) és metanolból (49 ml) készült lítium-metanolátot adunk hozzá cseppenként, 35 perc alatt. Ezután az oldatot -60 °C-on 30 percig keverjük és cseppenként, 45 perc alatt terc-buíil-hipo* klorit (6,95 g) és etil-acetát (48 ml, hígító) keverékét adjuk hozzá. —60 °C-on még 20 percig keverjük, majd fémlítiumból (0,224 g) és metanolból (16,5 ml) készült lítium-metanolát-oldaíot csepegtetünk hozzá 20 perc alatt. A fenti hőmérsékleten 20 percig tovább keverjük és terc-butil-hipoklorit (1,74 g) és etil-acetát (12 ml, hígító) keverékét csepegtetjük hozzá 15 perc alatt. Utána az oldatot még 15 percig keverjük és trifenil-foszfin (13 g) etil-acetáttal (60 ml) és ecetsawal (4,5 ml) készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az oldatot desztillált víz (800 ml) és etil-acetát (600 ml) elegyébe öntjük, a vizes réteg pH-ját In sósavoldattal 2,5-re állítjuk be és az etil-acetátos réteget elválasztjuk a vizes rétegtől. A vizes réteget 2 X 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összes etil-acetátos fázist egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 260 ml térfogatra bepároljuk. Diciklohexil-amint (5,9 g), majd szén-tetrakloridot (630 ml) adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, szén-tetrakloriddal mosva és csökkentett nyomáson megszárítva a célvegyület diciklohexil-amin-sóját (19,2 g) állítjuk elő. IR (nujol): 1778 cm 1. NMR (CF3COOH): S 1,0-2,3 (20H,m), 2,49 (3H,s), 3.1- 3,6 (2H,m), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
