184815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-7ß-(ciano-metil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 815 2 3,60 (2H, széles s), 3,67 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,58 (2H, széles s), 4,76 (2H, széles s), 5,23 (1H, s), 7,35-7,93 (4H,q), 8,23(1 H, s). Olvadáspont: 150 °C (bomlás). 3. példa la - Metoxi - Iß - [2 - (4 - piridil - tio) - acetamido] - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometiî - 3 - cefem -4-karbonsav szintézise A 2. példában kapott diciklohexíi-amin-sót (1,81 g) és 4-merkapto-piridint (0,233 g) metilén-klorid (30 ml) és dimetil-szulfoxid (0,2 ml) elegy ében oldunk, majd 24 óráig keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, metilén-kloriddal mosva és csökkentett nyomáson szárítva nagy tisztaságú célvegyületet kapunk. Kitermelés: 100 %. NMR (CFjCOOH): 6 3,69 (5H, s), 4,15 (3H,s), 4,30 (2H, széles s), 4,3-4,9 (2H, q), 5 30 (1H, s), 7,8—8,7 (4H, q), 8,5 (1H, széles s). Olvadáspont: 135 °C (bomlás). 4. példa la • Metoxi - Iß * (ciano - metil - tíoacetamido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem - 4 - karbonsav és nátriumsója szintézise Ciano-metil-izotiokarbamid-hidroklorid (3,03 g) és dímetil-formamid (15 ml) keverékét keverés közben lehűtjük —50 °C-ra és cseppenként fémlítiumból (0,280 g) és metanolból (21 ml) előállított lítium-metanolát-oldatot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Ezután az oldatot -30 °C-on még 10 percig keverjük és 30 °C-on, keverés közben a 2. példában kapott diciklohexil-amin-sót (7,51 g) tartalmazó dimetil-formamidba (20 ml) öntjük. A reakció -20 °C-on 1 óra alatt megy végbe. Ezután ecetsavat (2,4 ml) adunk az oldathoz, majd desztillált víz (100 ml) és etil-acetát (100 ml) elegyébe öntjük és 2n sósavoldattal a vizes réteg pH-ját 2-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk a vizes rétegtől és a vizes réteget 2 X 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az öszszes etil-acetátos, fázist egyesítjük, 2 X 40 ml telített vizes nátrium klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 80 ml térfogatra bepároljuk. Ezután fokozatosan etilacetátban (20 ml) oldott nátrium-2-etil-hexanoátot (2,01 g) csepegtetünk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtve és csökkentett nyomáson szárítva a célvegyület nagy tisztaságú nátriumsóját állítjuk elő. Kitermelés: 80 %. IR(nujol): 1775 cin"1. NMR (CF3COOH): Ő 2,27 (311, s), 3,55—3,85 (6H, nem tiszta a csúcsok átfedése miatt), 3J2 (3H, s), 5,i2-5,56 (2H, q), 5,31 (111, s), 8/5 (ÍH, s). 5. példa la - Metoxi - Iß - [(4 - karboxi - 3 - hidroxi - izotiazol-5-il)-tioacetamido]-cefalosporánsav szintézise la - Metoxi - Iß - (2 - (p - toluolszulfonil - oxi) - acetamido j-cefalosporánsavat (9,7 g) metanolban (90 ml) oldunk és az oldatot lehűtjük 5 °C-ra. Az oldathoz fokozatosan, jeges hűtés közben desztillált vízben (20 ml) oldott 4 karboxi-3-hidroxi-5-merkapto-izotiazol-trihidrátot (5,94 g) csepegtetünk. Ezután az oldatot 0-5 °C-on 2 óráig keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítj ik, az oldatot 2n sósavoldattal pH 2-ig megsavanyítjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítva por alakú célvegyületet kapunk. Kitermelés: 75 %. 6. példa la - Metoxi - Iß ■ 2 - (1,3,4, - tia - diazolil) - tioacetamido - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil - 3 - cefem-4 karbonsav és nátriumsója szintézise 2-Merkapto-l,3,4,-tia-diazol (0,36 g) és dimetil-formamid (2,5 ml) keverékét keverés közben lehűtjük -30 °C-ra és lítiumból (0,021 g) és metanolból (1,5 ml) előállított lítium-metanolátot csepegtetünk hozzá. Ezt az oldatot —30 °C-on dimetil-formamidban (12 ml) oldott nátrium - la - metoxi - Iß - [2 - (p - toluolszulfonil - oxi)acetamido] - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il - tiometil)-3-cefem-4-karboxiláthoz (1,78 g) adjuk. A reakciót —30 °C-on 1 óráig, majd -10 °C-on 3,5 óráig folytatjuk. Ecetsav (0,2 ml) hozzáadása után az oldatot desztillált víz (150 ml) és etil-acetát (100 ml) elegyébe öntjük és a vizes fázis pH-ját 2,5-re állítjuk be 2n sósavoldattal. A szerves réteget elválasztjuk a vizes rétegtől és a vizes réteget 2X100 ml etil-acetáttal extrahűljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, kétszer telített vizes nátrium-kíorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a maradékot nátríum-2-etit-hexanoátot tartalmazó izopropíl-alkohoiból kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtve és csökkentéit nyomáson szárítva a célvegyület nátriumsóját kapjuk. Kitermelés: 75 %. IR (nujol): 1775 cm"1. NMR (DMSO-d6): 5 3,1-3,8 (2H,q), 3,41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4,15-4.40 (4H, m), 4.93 (1H, s), 9,48 (lH,s), 9,57 (IH.s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
