184815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-7ß-(ciano-metil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 815 2 amidot, dimetil-acetamidot, vizet, acetont, dioxánt, metanolt, etanolt, acetonitrilt, inetílén-kloridot, kloroformot, tetraliidrofuránt, diklór-etánt, benzolt, toluolt, piridint, etil acetátot vagy ezek keverékét használjuk. Az I általános képletű vegyüleí vagy sói előállításához a fenti eljárás reakciókeverékét a termék izolálása nélkül felhasználhatjuk. Ebben az esetben a tiolt vagy sóját közvetlenül adjuk a reakciókeverékhez, amikor a II általános képletű vegyidet és a halogénezőszer metanol és alkálifém-metanolát jelenlétében végrehajtott reakciója lezajlott, és az I általános képletű vegyület ipari előállítására ez a módszer igen előnyös. Tiolscként alkálifémsókat (például lítium-, nátriumvagy káliumsó), aminsókat (például trietil-amin-só, N,N- dime til -be nzil-ami n-só, N ,N-dime ti) -ciklohexil-amin-só, vagy diciklohexil-amin-só) és kinolin-sót használunk. Általában a II és III általános képletű vegyületek és származékaik nagyon jól oldódnak a fenti oldószerekben és így igen kényelmesen használhatók a találmány szerinti eljárásban, de egyes sóik, mint a diciklohexil-aminsó oldódása viszonylag kisfokit. Dyer, esetben a són további reakciót hajtunk végre olyan módon, hogy egy oldószerben feloldva ekvimoláris mennyiségű savat, mint p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A III általános képletű vegyületet és karboxil-csoporton szubsztituált származékát úgy állítjuk elő, hogy valamely V általános képletű vegyületet — ahol A jelentése megadott —, vágj' ennek származékát egy RiS03CH2C00H VI általános képletű vegyülcttcl — ahol Rj jelentése megadott —, vagy reakcióképes származékával reagálta tjük. Az V általános képletű vegyület származékai közé tartoznak azok az V általános képletű %'együletek, melyeknek amino- vagy karboxilcsoportja szubsztituált. Ilyen aminoszubsztituáit származékok például sók, mint, hidroklorid, acetát vagy toluolszulfonát, vagy az V általános képletű vegyület szililvegyülettel képzett reakcióterméke, mint például a bisz(trimetil-szilil)-acetamid. A VI általános képletű vegyület karboxilesoporton szubsztituált származékai például savanhidridek, savhalogenidek, savazidok és aktív észterek. Közülük előnyben részesítjük a halogenideket (például kloridot). A reakciót általában közömbös oldószerben, mint vízben, acetonban, dioxánban, dimetii-formamidban, acetonitrilben, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, diklór-etánban, piridinben és hasonlókban hajtjuk végre szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten (például jeges hűtés közben), de a hőmérséklet tulajdonképpen nem kritikus. Ha az eljárásban a VI általános képletű vegyületet szabad sav vagy só formájában használjuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer, mint foszfor-trikloríd vagy ciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Ezenfelül előnyös lehet a reakciót bázis, mint alkátifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin, dialkil-anilin, piridin vagy diciklohexil-amin jelenlétében végrehajtani. A II általános képletű vegyület a 2. reakcióvázlat szerint is előállítható, lényegében ugyanolyan módon, ahogyan a III általános képletű vegyületet állítjuk elő az V általános képletű vegyüietből, a fentebb megadottak szerint. A II általános képletű vegyület előnyösen használható az I általános képletű vegyület előállítására, és széles spektrumú mikróbaellenes szerként is alkalmazható. A következő példák részletesebben ismertetik a találmányt, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 1. példa Tozil-glikolsav előállítása Glikolsavat (38 g, 0,5 mól) vízben (150 ml) oldunk és fokozatosan nátrium-hidroxidot (20 g, 0,5 mól) adunk ! ozzá. Az oldatot jég között lehűtjük 0—10 °C-ra és egyidejűleg, 30 perc alatt, élénk keverés közben éterben (500 ml) oldott p-toluolszulfonil-kloridot (143 g, 0,75 mól) és 20 súly%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (100 g) adunk hozzá. 3 óráig 0-10 °C-on tovább keverjük, majd az oldatot szétválasztjuk vizes és szerves rétegre. A vizes réteget tömény sósavoldattal pH 1-ig megsaví.nyitva fehér kristályok válnak ki. A kristályokat nuccsszűrőn leszűrve, vízzel (500 ml) mosva és 60-80 °C-on csökkentett nyomáson szárítva 92 g tozil-glíkolsavat kapunk. Olvadáspont: 135—137 °C (ismert érték 137 °C). IR (infravörös spektrum) (nujol): 1710 cm"1. 7(3 - [2 - (p - Toluolszulfonil - oxi) - acetamido] - cefalosporánsav és sója szintézise /j-Toluolszulfonil-oxi-ecetsavat (2,3 g, 0,01 mól) mctilén-kiorid (4,6 g) és dimetil-formamíd (0,02 g) elegyében szuszpendálunk és tionil-klorid (1,9 g, 0,01 mól) hozzáadása után a szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben 3—5 óráig forraljuk. Miu fán a szuszpenzió csaknem homogén oldattá alakult, az oldatot lehűtjük és így metilén-klorídosp-toluolszulfonihoxi-acetil-klorid-oldaíot kapunk. Külön edényben 90%-os tisztaságú 7-aminoeefalosporánsavat (2,72 g) dimetii-formamidban (10 g) szuszpendálunk és keverés közben trietil-amint (1,515 g, 0,015 mó!) oldunk fel benne. Az oldatot jég/nátriumklorid fürdőben lehűtjük —10° és 0°C közötti hőmérsékletre és az oldathoz cseppenként, 30—60 perc alatt, élénk keverés közben hozzáadjuk a fenti metilén-kloridos oldatot. Ezután a keverést még 60 percig folytatjuk. A képződött trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, dimetil-formamiddal (2 g) mossuk és a szűrleteket egyesítjük. Az egyesített szűrlethez acetont (50 g), majd keverés közben diciklohexil-amint (1,81 g, 0,01 mól) adunk, ami azonnali kristály kiválást eredményez. 1-2 órás további keverés után a kristályokat leszűrve, acetonnal mosva és csökkentett nyomáson szárítva a eélvegyület diciklohexil-amin-sóját (4,8 g) kapjuk (kitermelés: 80%, a 7- amino-cefalosporánsavra vonatkoztatva). Olvadáspont: 173—175 °C (bomlás). NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (CFjCOOH): 6 1-2,5 (20H), 2.3 (3H), 2,5 (3II), 3.4 (2H), 3.7 (2H), 4.8 (2H), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
