184815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-7ß-(ciano-metil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 815 2 A találmány tárgya eljárás 7a-metoxi-3-cefem 4- karbonsav-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya tökéletesített eljárás I általános képletű 7ametoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok és sóik, ahol R3 jelentése R,S- vagy R2S03- általános képletű csoport — ahol Rj adott esetben hidroxil-, fenil- és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 nitregénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyök, vagy feni!- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy naftilcsoport, R2 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, vagy benzilcsoport, vagy adott esetben 1 -3 szénatomos alkiicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport —, A adott esetben 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkiicsoporttal szubsztituált tetrazolil-tiometil-csoport, és R4 hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, előállítására. Az I általános képletű 7ametoxi-3-cefem-4-kaibonsav-származékok és sóik mikróbaellenes anyagokként ismeretesek. Közülük különösen a 7a-metoxi-7j3-(cianometil - tioacetamido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5- il)-tiometil-3-ccfem-4-karbonsav és a 7a-metoxi-7(3-(l,2, 4 - tia - diazol - 2 - il - tio - acetamido) - 3 - (1 - metillH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav hatásos mikróbaellenes szer számos baktériummal szemben [53-59890. számú japán szabadalmi leírás (Kokai); J. Antibiotics 29/9, 969 (1976)]. Számos eljárás ismeretes a 7a-metoxi-3-cefem-4- karbonsav-származékok előállítására, de ezek az eljárások ipari szinten nem alkalmasak a fenti vegyületek előáliítá sára. Például a J. Antibiotics 29/9, 969 (1976) közlemény leírása szerint a 7a-metoxi-7û-(ciano-metil-acetamido) — 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tiometil-3-cefem-4-karbonsavat az 1, reakcióvázlat szerinti eljárással állítják elő. Saját kísérleteink azonban azt mutatták, hogy e reakcióvázlatban szereplő 4 általános képletű közbenső tennék nem állandó, és így nehezen kezelhető. A 7a-metoxi-3-cefem4-kaibonsav-származékok előállítását tanulmányozva azt találtuk, hogy a III általános képletű vegyület — amely a 7-helyzetű aminocsoporton csak az R2S03CH2C0- szubsztituenst tartalmazza - előnyösen alakítható át a megfelelő, II általános képletű 7a-metoxi-származékká, és a kapott 7a-metoxi-származék előnyösen alkalmazható az I általános képletű 7ametoxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására a 7-helyzetű védőcsoport eltávolítása nélkül. így a találmány szerint eljárásról gondoskodunk a U általános képletű vegyületek — ahol R2 és A jelentése a fenti — vagy sóik és 1—6 szénatomos alkil-észtereik előállítására. Eszerint a III általános képletű vegyületet — ahol R2 és A jelentése a fenti — vagy e vegyület 1-6 szénatomos alkil-észterét vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatjuk metanol és a metanol valamely alkálifémsója (alkálifém-metanolét) jelenlétében. A találmány eljárásról gondoskodik az I általános képletű vegyületek — ahol R3 R! S- csoport és R] és A jelentése a fenti — és sóik előállítására is. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű vegyületet — ahol R2 és A jelentése a fenti - vagy 1—6 szénatomos 65 alkil-észterét vagy sóját halogénezőszerrel reagá’tatjuk metanol és alkálifém-metanolét jelenlétében, majd a kapott II általános képletű vegyületet — aho! S2 és A jelentése a fenti - vagy 1 -6 szénatomos alkil-észterét 5 vagy sóját az R, —SH IV általános képletű tiollal — ahol R, jelentése a fenti — vagy ennek sójával reagáltatjuk. A találmány szerint a II általános képletű vegyületet, észtereit és sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű vegyületet vagy ennek észterét vagy 10 sóját metanol alkálifémsójával reagáltatjuk metanol jelenlétében, —95 °C és — 1Ö°C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, majd a fenti hőmérsékleten halogénezőszert adunk hozzá. A reakció általában rövid idő alatt, így 5 perc és 2 óra között lezajlik. Ezután 15 karbonsavat, mint hangyasavai vagy ecetsavat adunk a reakciókeverékhez a fölösleges alkálifém-metanolát elbontása céljából. Ha a reakciókeverék nem reagált halogénezőszert tartalmaz, redukálószert, mint trimetilfoszfint, trifenil-foszfint vagy nátrium-tioszulfátot adunk 20 a reakciókeverékhez a karbonsav hozzáadása előtt vagy után, és ezzel elbontjuk a nem reagált halogénezőszert. Ha akár a kiindulási anyag, akár a termék instabil és az alkálifém-metanolát vagy a halogénezőszer hatására elbomolhat, az alkálifém-metanolátot és a halogénezőszert 25 előnyösen két vagy több alkalommal adjuk hozzá olyan módon, hogy a bomlást elkerüljük. A metanol alkálifémsójaként például lítium metanolátot, kálium-metanolátot vagy náírium-metanolátot használunk az eljárásban, és közülük előnyben részesítjük a 30 lítium-metanolátol. Ezeket az alkálifémsókat szokványos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az alkálifémet ltozzáadjuk a metanolhoz vagy fölös mennyiségű metanolt tartalmazó közömbös oldószerhez, és a reakció* eiegyet a metanol alkálifémsójának izolálása nélkül hasz- 35 nálhatjuk. A találmány szerinti eljárásban körülbelül 2--10 ekvimoláris mennyiségű alkálifém-metanolátot reagáltatunk 1 ekvimoláris mennyiségű III általános képletű vegyülettel vagy az utóbbi származékaival, legalább 1 ekvimoláris 40 mennyiségű, de előnyösen nagy fölöslegben levő metanol jelenlétében. Az eljárásban oldószerként például dimetil-formamidoí, dimetil-acetamidot, hexametil-foszfor-trlamídot, etüacetátot, toluolt, tetrahidroíuiánt, diklór-etiléní, aceto- 45 nitrilt, aceíont, kloroformot vagy ezek keverékéi használjuk. Halogénezőszerként például klórt, brómot;N-halogénamidokat, mint N-klór-acetamidot vagy N-bróm-acetamidot; N-haiogén-imídet, mint N-klór-szukdnimídet 5C vagy N-bróni-szűkeinimidet; N-halogén-szulfonamidot, mint N-klór-benzolszulfonamidot; és alkil-hipohalogenitet, mint terc-butil-hipokloritot használunk. Közülük különösen előnyben részesítjük a terc-butil-hipokloritot. Az olyan I általános képletű 7a-metoxi-3-cefern4- 55 karbonsav-származékokat, ahol R3 RjS— csoport, és sóit úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű vegyületet vagy észterét vagy sóját a IV általános képletű tiollal vagy az utóbbi sójával reagáltatjuk. Az eljárást általában bázis jelenlétében közömbös oldószerben hajtjuk végre, 60 de ha a II általános képletű kiinduló anyagot vagy a tiolt sóformában használjuk, a reakció bázis hozzáadása nélkül is végrehajtható. A reakcióhőmérséklelré nézve nincsenek különösebb korlátozások, de előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten vagy ez alatt hajtjuk végre. Az eljárásban oldószerként például dimetil-form-2
