184813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonát-származékok előállítására
1 184 813 2 9. példa Tetraetil-4-fenoxi-butil idén-J,1 -difcszfonát 92 g (320 rnmól) tetraetil-metüéndifoszfonátot cseppenként hozzáadunk 7,68 g (320 ram ól) nátrium-hidrid 60 ml toluollal készült oldatához. Amikor a hidrogénfejlődés megszűnik, 68,0 g (320 mmóí) 3-fenoxi-propiI-bromidot adunk az elegyhez, és 14 óra hosszat 60 °C-on melegítjük. A toluolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, telített1, nátrium-klorid oldattal többször mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson végzett desztillációval 50,0 g (118 mmól) cím szerinti vegyüleíet kapunk fehér viszkózus olaj formájában. F.p.: 170-175 °C/5-10'2 torr Kitermelés: 37 % IR (fűm): 2980: alifás C-H 1500: aromás C—C 1260: P=0, C—O 1170: P—O-C2H5 1050: P--0—C NMR (CDCI3 ): 6 = 7,35-7,15 és 6,95-6,8: (multiple«, 5H): fenilcsoport, 4,35-4,05: (kvintett, 8H, J=8Hz): a foszfonátcsoporthoz kapcsolódó négy metiléncsoport hidrogénjei, 4,05—3,90 (triple«, 2H, J=7Hz): a fenoxicsoporttal szomszédos metiléncsoport hidrogénjei, z 2,70—2,00 (multiplett, 5H): a többi hidrogén és a két másik oldallánc hidrogénjei, 1,45—1,25 (triplett, 12H, J=7Hz): a négy meíűcsoport hidrogénjei Eíemanalízis: C18íí»207P3 számított: *C 51,18 H7,64 P 14,67 talált: C 51,26 H7.66 P 14,40 10. példa 4 Fenoxi-butilidén-1,1 -difoszfonsav 27,0 g (64 mmól) tetraetil-4-fenoxi-butűidén-1,1 -difoszfonát és 40 g 37 %-os sósav elegyét 15 óra hosszai visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A tiszta sav oldatának szárazra párlásával fehér viszkózus olajat kapunk, melyet aceton és éter 10:90 térfogatarányú elegyéből átkris tályosítunk és így 5,95 g (19,2 mmól) fehér port kapunk. o.p.: 189-192 °C kitermeié: 30 % IR (KBr): 3400-3200 (széles): OH 1500: aromás C-C 1230: P=0+C—C 1040: P-O-11. példa Tetrametil-4-fenoxi-butilidén-l,l-difoszfonát 5,5 g (17,7 mmól) 4-fenoxi-butilidén-l ,1 -difoszfonsav és 9,8 g (92 mmól) «imetil-ortoformiát szuszpenzióját visszafolyó hűtő alatt 90 percig erőteljes keverés közben forraljuk. 9,8 g (92 mmól) trimetil-ortoformiát felesleget adunk az elegyhez, és újabb 30 percig forraljuk. A képződött metanolt és metil-formiátot desztillációval eltávolítjuk, mialatt a reakcióeíegy hőmérsékletét emelkedni hagyjuk. A hevítést addig folytatjuk, míg csak egy fázis marad és trimetil-ortoformiát kezd desztillálni. Ennek a reagensnek az eltávolítása után a barna maradékot vákuumban ^desztilláljuk, és így 4,7 g (12,7 mmól) színtelen olajat nyerünk. F.p.: 155-160 °C/5-10"2 torr kitermelés: 72 % IR (fílmV. 2980: alifás C-H 1500: aromás C—C 1270: P=0+C—O Î195: P—O—CH3 1050: P—O—C NMR (CDCI3): 6 = 7,35-7,15 ás 6,95-6,8 (multiplett, 5H): fenilcsoport, 4,0—3,85 (triplett, 2H, J=7Hz): a fenoxiesoporttal szomszédos metiléncsoport hidrogénje, 3,85-3,70 (duplett, 12H, J=11Hz): a foszfomátcsoporthoz kapcsolódó metilcsoport hidrogénjei, 2,80—1,90 (multiple«, 5H): az oldallánc meíiléncsoporíjának hidrogénjei Eíemanalízis: C.^H-wCF??. számított: C 45,71 H 6,60 P 16,91 talált: C 45,89 H6,76 P 16,70 A találmányt a továbbiakban a 12-15. példákkal mutatjuk be, melyek az (1) általános képlstű vegyüleíek farmakológiai hatásával kapcsolatosak. 12. példa Az (1) általános képletű vcgyületek egészséges patkányok zsír-anyagcseréjére való hatásának vizsgálata Az alkalmazott módszer ismertetése: Körülbelül 200 g súlyú, liím, normális Wistar patkányok 4 vagy 5 tagú csoportjait 4-21 napig difoszfonátszármazékokkal kezeltük (200 mg/kg/nap p.o.). A vízoldható vegyületeket vízben vagy 24 mólos bikarbónát pufferben feloldva adagoltuk. A zsíroldható vegyületeket gabonaolajban feloldva adagoltuk. A patkányok súlyát lemértük, majd az állatokat egy éjszakán át tartó koplallatás után enyhe éteres érzéstelenítés mellett dekapitáltuk. A vért összegyűjtöttük, és a szérumot megelemeztük. A vérnek a zsír-anyagcsere változásait visszatükröző paraméterei közül az alábbiakat jegyeztük fel: — szabad zsírsavak; W. G. Duncombe szerint mérve (Clin. Acta, 9, 122 [1964]); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ©3 65
