184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 kapunk végtermékként, melynek képletében X jelentése -CH2- csoport. Ha kiindulási anyagként egy benzoil-származékot alkalmazunk, azaz ha X” jelentése (a) képiéit! csoport, akkor előállíthatunk olyan (I) általános képle tű vegyületet is, amelyben X jelentése -CH2- csoport mellett -CH(OH)- csoport is lehet. A redukciót előnyösen savas körülmények között hajtjuk végre, katalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában. Oldószerként alkalmazhatunk például vizet, alkoholokat (például etanolt) vagy ecetsavat. Az oldatot egy megfelelő savval, például sósavval megsavanyítjuk. Katalizátorként alkalmazhatunk például platina-oxidot, szénhordozós palládium katalizátort vagy Raney-nikkelt. A reakciót célszerűen 25-70 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, intenzív keverés közben; a reakciókörülmények bizonyos mértékig változhatnak az előállítandó vegyület természete szerint. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése (f) képletű csoport, előállíthatok úgy is, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében X jelentése (c) képletű csoport, sav jelenlétében egy R6OH képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az imidazol-származék Iáindulási anyagot sav jelenlétében egy megfelelő alkoholban visszafolyatás közben forraljuk. Savként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen savakat, például sósavat. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében X jelentése (a) képletű csoport, előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése (c) képletű csoport, oxidáljuk. Az oxidációt célszerűen salétromsav oxidálószer alkalmazásával hajtjuk végre, bár más általánosan alkalmazott oxidálószerek is használhatók. Általában az imidazol-származék kiindulási vegyületet feloldjuk salétromsavban és a reakcióelegyet melegítjük a reakció befejeződéséig. Ha a salétromsavas kezelést hosszú ideig folytatjuk nagy savfelesleggel, az aromás gyűrű is nitrálódhat. f) eljárás Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése —CH2 -csoport, előállíthatok úgy is, hogy egy (VII) általános képletű 4-(halogén-metil)-imidazol-származékot - amelynek képletében R4 jelentése a megadott és Hal jelentése halogénatom — egy (VIII) általános képletű benzolszármazékkal — amelynek képletében Rí , R2 és R3 jelentése a megadott — reagáltatunk. Az alkilezést általában úgy hajtjuk végre,hogy az imidazol-származékot, például a 4-klór-metil)-imidazolt magasabb hőmérsékleten, keverés közben érintkezésbe hozzuk a benzolszármazékkal. Oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat vagy aromás szénhidrogéneket (például xilolt). Az imidazol-származékot alkalmazhatjuk savaddíciós sója (például hidrokloridja) alakjában, mely esetben valamilyen megfelelő bázis, például nátrium-karbonát ekvivalens mennyiségét is adagoljuk. Ha a benzol-származék bázis, például 2,6-diklór-anilin, úgy ebből az imidazol-származék ekvivalensnyi mennyiségére két ekvivalensnyit használunk. g) eljárás Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése —CH2— képletű csoport, előállíthatok úgy is, hogy egy (IX) általános képletű benzolszármazékot - amelynek képletében Rí, R2 és R3 jelentése a megadott és Q jelentése (h), (i) vagy (j) képletű csoport, amely képletekben R, R4 és Hal jelentése a megadott — formamiddal reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a formamidban oldott benzolszármazékot élénken forraljuk. A reakcióidő az alkalmazott vegyülettől függően változó, általában 0,5-8 óra. Ha a kiindulási vegyületben Q jelentése (h) képletű csoport, akkor a formanűdos kezelés után még egy megfelelő savval (például sósavval) is reagáltatni kell a terméket, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jussunk (X jelentése —CH2 - csoport). Hasonlóképpen, ha a kiindulási anyag Q helyén (i) képletű csoportot tartalmaz, a formamidos kezelés után az anyagot még hidrogénezni is kell, hogy az (I) általános képletű végtermékhez jussunk. fi) eljárás Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése —CH2 — csoport, előállíthatok úgy is, hogy egy (X) általános képletű N-acil-imidazol-származékot - amelynek képletében Rí, R2. R3, R4 és R6 jelentése a megadott - hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen a kiindulási anyag forralásával hajtjuk végre egy szervetlen sav vizes oldatában. i) eljárás Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése —CH2— csoport, előállíthatok ezen felül úgy is, hogy egy (XI), (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet - amely képletekben Rí, R2, R3, R, és R6 jelentése a megadott és Rj 2 jelentése arilcsoport -• hidrogénezünk. A hidrogénezést előnyösen valamilyen katalizátor jelenlétében,kever és közben, hidrogénatmoszférában hajtjuk végre. Katalizátorként alkalmazhatunk például platina-oxidot, szénhordozós palládium katalizátort vagy Raney-nikkelt. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott kiindulási anyagtól függően változhat, általában 25-70 °C. jj eljárás A találmány szerinti vegyületek egy csoportja előállítható úgy, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R] R2 és R3 jelentése a megadott, Rg, R9, Rí 0 és Rí 1 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, amino-, — 0—alkil- vagy (k) képletű csoportot, mely utóbbi csoportban R6 jelentése a megadott, vagy Rg és Rj 0 együtt jelenthet egy ketoncsoportot és/vagy R9 és R) 1 együtt jelenthet egy ketoncsoportot - egy olyan reagenssel reagáltatunk, mellyel a kiindulási anyag olyan (I) általános képletű imidazol-származékká alakítható, melynek képletében R3, R2 és R3 jelentése a megadott, X jelentése (b) képletű csoport, mely utóbbiban Rs jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése hidrogénatom. A reakció végrehajtására alkalmas reagensek az ammónia és a formaldehid (vagy ammónia- és formaldehidforrás) keveréke; a formamidin; az (1) képletű ammónium-származék és a formamid. A megfelelő reagenst az alkalmazott kiindulási anyaggal összhangban választjuk meg. így például, ha a kiindulási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
