184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 anyag egy halogén-keton vagy egy halogén-aldehid - például ha R8 és R10 együtt ketoncsoportot jelentenek, R9 halogén- és Rn hidrogénatom, vagy R9 és Ru jelent keton cső portot, Rg brómatom és Rio hidrogénatom - előnyös a kiindulási anyagot formamiddal reagáltatni a 4-benzil-imidazol-származék előállítása céljából. Hasonlóképpen előnyös formamidot alkalmazni reagensként azokban az esetekben ha az előbb felsorolt kiindulási anyagok a brómatom helyén hidroxi-, aminovagy acetilcsoportot tartalmaznak. A felsorolt esetekben a formamidot feleslegben alkalmazzuk és az részben az oldószer szerepét is betölti. A reakciót általában a formamid forráspontján hajtjuk végre 1—5 óra reakcióidővel. Ha kiindulási anyagként glioxál-származékot, például benzil-glioxált, vagy más olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melynek képletében R8 és R, o valamint R9 és Rí i ketocsoportot képez, akkor az imidazolgyűrű szintetizálásához szükséges ammóniát célszerűen ammónium-acetátból nyerjük, míg a szükséges formaiint hexametilén-tetraminból állítjuk elő. Ezekből a reagensekből a ghoxál-származék 1 móljára számítva 2 mólekvivalensnyit alkalmazunk. Megfelelő oldószerek például a dimetil-formamid vagy a formamid. A reakciót általában a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre, általában 1—3 óra reakcióidővel. Egy másik lehetőség az, hogy a gliozál-származékot közvetlenül reagáltatjuk ammóniával és formaldehiddel, vagy formamiddal, de ekkor a kitermelés általában kisebb. k) eljárás Az előbb leírt eljárás egy meglepő változata az, amelyek során a hidroxi-acetál-származék kiindulási anyagot, például a (XIV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Rj, R2 és R3 jelentése a megadott — igen könnyen reakcióba vihetjük formamiddal és így a megfelelő imidazolt kapjuk. l) eljárás A korábban leírt módszer egyik változataként a (III) általános képletű knndulási anyagot kezelhetjük egy megfelelő reagenssel, például formamiddal, a leírtnál enyhébb körülmények között is, elválasztva a köztitermék oxazol-származékot, melyet tovább reagáltatva formamiddal a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Ennél a változatnál az első formamidos kezelést alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre (80—120*°C-on a kiindulási anyag természetétől függően), így a (XV) vagy (XVI) általános képletű oxazol-származékot kapjuk, mely könnyen reakcióba vihető formamiddal, általában 180 °C körüli hőmérsékleten és 4 óra reakcióidővel; a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. Ilyen módszereket ismertetünk az 51. (a), (b) és (c), valamint 52. (a) példákban a különböző (III) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek a példák pusztán szemléltető jellegűek. Mint azt már korábban is említettük, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és kiváló antihipertenzív, ulcus-eUenes, diuretikus, szedatív, analgetikus, gyulladásgátló és trankvilláns hatásuk mutatható ki emlősökben. Az (I) általános képletű vegyületek, izomeijeik és gyógyászatiig elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sóik, valamint ezek elegyei alkalmazhatók parenterálisan, intravénásán vagy orálisan. Általában a hatóanyag hatásos mennyiségét összekeverjük a megfelelő, gyógyászatban szokásos hordozóval. A .hatásos mennyiség” alatt azt a mennyiséget értjük, mellyel a kívánt hatás nemkívánt mellékhatások fellépése nélkül elérhető. Egy bizonyos helyzetben alkalmazandó pontos mennyiség számos körülménytől függ, így például az alkalmazás módjától, az emlős fajtájától, a kezelendő állapottól és természetesen a hatóanyag szerkezetétől. A találmány szerinti vegyületek közül az egyik leghatékonyabb antihipertenzív származék a 4-(2’,6’-dimetil-benzil)-imidazol, melynek átlagos napi dózisa 0,01-0,05 mg/testsúlykilogramm. A gyógyszerkészítményekben alkalmazható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak és általában az alkalmazás módjától függően választhatjuk ki őket. így például szilárd hordozóként használhatunk laktózt, szukrózt, zselatint és agart, folyékony hordozóként vizet, szirupot, földimogyoróolajat vagy olívaolajat alkalmazhatunk. Más, a gyógyszerkészítmények előállításában jártas szakemberek számára közismert hordozók is alkalmazhatók. A hatóanyag és a hordozóanyag keverékét számos formában szerelhetjük ki, így például készíthetünk belőle tablettákat, kapszulákat, szuppozitóriumokat, oldatokat, emulziókat és porokat. A találmány szerinti vegyületek antihipertenzív hatását a következő módszerrel határoztuk meg. Normális testsúlyú, Sprague-Dawley törzsbe tartozó patkányokat uretánnal anesztetizálunk. Ezután combcsonti artériájukat polietilén cső segítségével összekötjük egy vérnyomás transzduktorral. A vizsgálandó anyagot befecskendezzük a combcsonti vénába és mérjük a vérnyomást és a pulzusszámot. Egy másik, antihipertenzív hatást vizsgáló teszthez nem anesztetizált, Okamoto-Aoki törzsbe tartozó, spontán hipertenzióban szenvedő (SHR) patkányokat használunk. A vizsgálandó vegyületet perorálisan adjuk be, egy hasba vezetett cső alkalmazásával. A vérnyomást indirekt, vér nélküli módszer alkalmazásával mérjük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek ulcusképződést gátló hatását a következő módszerrel határoztuk meg. Sprague-Dawley törzsbe tartozó, körülbelül 10 hetes és 200—250 g testsúlyú nőstény patkányokat egy éjszakán át éheztetünk. A patkányokat két csoportba osztjuk; az egyik állatcsoport tagjainak csak 20 mg/testsúlykilogramm indometacint adunk perorálisan, míg a másik csoportba tartozó állatoknak az indometacin adagolással egyidejűleg a vizsgálandó vegyületet is beadjuk intraperitoniálisan. A patkányokat 4 óra múlmegöljük, és az ulcusképződést gátló hatást úgy határozzuk meg, hogy megszámoljuk a fekélyeket és összehasonlítjuk a fekélyek számát a két csoportnál. A találmány szerinti vegyületek diuretikus hatását patkányokon vizsgáljuk úgy, hogy a vizsgálandó vegyület intraperitoniális injekcióban való beadása után 5 óra hosszat összegyűjtjük az állatok vizeletét. A vizsgálat előtt az állatokat egy éjszakán át éheztetjük és közvetlenül az injekció beadása előtt 10 ml vizet kapnak perorálisan. A találmány szerinti vegyületek szedatív hatását a következő vizsgálatokkal hatáj^tuk meg: 1-1—5 napos hím csirkélc alvási idejét mérjük a vizsgálandó vegyidet intramuszkuláris beadása után, két-két 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
