184806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metilén-azetidin-származékok előállítására
1 184 806 2 A találmány 3-metilénazetidin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A 3,192.206, a 3,192.210, a 3,192.221, a 3,102.230 és a 4,002.766 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásokból ismertek értékes vegyületek, így a-(l-R-3-pirrolidinil)-o:,a-difenilacetamidok (és -acetonitrilek), valamint a-(l-R-3-pirrolidinil)-o-fenil-a-(2-piridil)-acetamidok (és -acetonitrilek) előállítására szolgáló eljárások. A 3,732.247 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásokból ismertek szintézisek olyan depreszszióellenes hatású 3-szubsztituált-metilénpirrolidonok előállítására, amelyek az (A) általános képletnek felelnek meg, ahol R hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csóport, fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport, helyettesített fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport, cikloalkil-csoport, fenoxi-rövidszénláncú-alkilcsoport, fenilamino-rövidszénláncú-alkil-csoport és helyettesített fenil-csoport, ahol a rövidszénláncú alkilrész 2—8 szénatomot tartalmaz akkor, ha R1 és R2 mindegyike fenil-csoport, R1 rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport, cikloalkil-csoport, fenil-csoport vagy helyettesített fenil-csoport és R2 fenil-csoport vagy helyettesített fenil-csoport. A 4,133.881 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban olyan a-(l -R-3-azetidinil)-a-fenil-a-szubsztituált-acetamidok és -acetonitrilek előállítása van leírva, amelyek a (B) általános képletnek felenek meg, ahol R hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú cikloalkil-csoport vagy fenil-rövidszénláncú-alkil-csoport, R1 fenil-csoport vagy 2 piridil-csoport, és Y karbamoil- vagy ciano-csoport. Ezek a vegyületek antiarrhythmiás hatásúak. A találmány tárgya eljárás új 3-metilénazetidin-vegyületek előállítására, amelyek egy vagy több olyan farmakológiái tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek különleges fiziológiai rendellenességek ellen hatnak embereknél és emlős állatoknál egyaránt. A találmány szerinti eljárást és annak előnyeit a leírásból és a példákból részletesen megismeijük. Amint említettük, a találmány tárgya farmakológiailag aktív 3-metilénazetidin-származékok előállítására alkalmas eljárás. A 3-metilénazetidin-vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R 1—5 szénatomos áltól cső port. A találmány szerinti eljárás kiterjed az új 3-metilén-azetidin -származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására is. Ezek a sók vízben jobban oldódnak, mint a szabad bázisok. Jellegzetes savaddiciós sók az ásványi savakból, így hidrogénbromidból, hidrogénkloridból, kénsavból és foszforsavból, valamint szerves savakból, így ecetsavból, citromsavból, tejsavból, maleinsavból, oxálsavból, fumársavból és borkősavból leszármaztatott sók. A savaddiciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az alapvegyületeket a kérdéses savakkal reagáltatjuk, amelynek során az egyik vagy mindkét reakcióban résztvevő anyagok éteres, alkoholos vagy acetonos oldat alakjában alkalmazzuk. A fent leírt új 3-metilénazetidin-vegyületek és különösen savaddiciós sóik hasznos farmakológiai hatással rendelkeznek, amely lehetővé teszi használatukat bizonyos fiziológiai rendellenességek ellen a humángyógyászatban. A 3-metilénazetidin-vegyületek jelentős mértékű depresszióellenes hatásúak, ahogy ez rezerpin-ellenes és anti-tetrabenazin kísérleteknél észlelhető. Az (I) általános képletben a rövidszénláncú alkilrész 1-5 szénatomos, például metil-, áltól-, propil-,izopropil-, butil-, pentil -csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható 3-metilénazetidin vegyületek közül elsősorban az l-metil-3-difenilmetilénazetidint, az l-etil-3-difenilmetilénazetidint, az 1 -izopropil-3-difenilmetilénazetidint és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit nevezzük mg. 3-metilénazetidinek előállítása A 3-metilénazetidin-vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk az A) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel. A képletekben szereplő R jelentése alkil-csoport és X előnyösen halogénatom vagy szulfonát-szubsztituens. Az 1 -szubsztituált-3-azetidinolok és más 1,3-diszubsztituált-azetidin-származékok előállítása a Tetrahedron letters, No. 39, 4691 (1966); Tetrahedron Letters, No. 23,2155 (1967); J. Org. Chem., 32, 2972 (1967); Chem. Pharm. Bull. 22, 1490 (1974) irodalmi helyeken és az 1,932.219 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban vannak leírva. Ahogy az A) reakcióvázlat mutatja, az a,a-difenilacetonitrilt először valamely száraz protonmentes oldószerben nátriumhidrid vagy nátriumamid alkalmazása mellett r átrium-a,a-difenilacetonitrillé alakítjuk, amelyet azután valamely l-R-3-meziloxiazetidinnel vagy l-R-3-halogénazetidinnel reagáltatunk a-(l-R-3-azetidinil)-n,ö-difenil-acetonitrillé alakítjuk. A kapott acetonitril-származékot ezt követően savasan hidrolizáljuk a-(l -R-3-azetidinil)-a,o-difenilacetamiddá, amely a (III) általános képletnek felel meg, és egy kulcs kiindulási anyag a 3-metilénazetidin-vegyületek találmány szerinti eljárással való előállításánál. Az A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásnál a (III) általános képletű a-(l-R-3-azetidinil)-a,a-difenilacetamidot barbamáttá alakítjuk Hofmann reakcióban (Organic Reactions Vol. Ill, 282. old.) brómmal és nátriummetc tóddal vagy más alkálifém-alkotóddal való reakció útján valamely megfelelő vízmentes oldószerben, előnyösen alkoholban, amely annak az alkoholnak felel meg, amely az alkálifémalkotódot alkotja. A (II) általános képletnek megfelelő karbamát-származékot az (I) általános képletű 3-metilénazetidin-vegyületté alakítjuk egy új lépésben, amelynek során a karbamátot erős savval visszafolyatás közben melegítjük egyenértéknyi mennyiségű altólkarbamát molekula elbontása érdekében. Gyógyszerkészítmények előállítása A depresszió tüneteinek embereknél és állatoknál való csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények valamely gyógyszerészeti vivőanyagot és hatásos depresszióellenes mennyiségű 3-metilénazetidin-vegyületet tartalmaznak, amely az (1) általános képletnek felel meg, ahol R rövidszénláncú alkil-csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
