184804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9(11)- és/vagy 16-telítetlen szteroidok előállítására
184 804 A találmány tárgya eljárás A9(11 )- és/vagy A1 6 -telítetlen szteroidok előállítására a pregnánsor megfelelő 9a-kl0r-17a-aciloxi- vagy 16a-klór- vagy 17a-aciloxi-szteroidjából. Az említett származékokban az acilcsoport legfeljebb 6 szénatomszámú alkanoil- vagy 3-jód-benzoil-csoport. Példaként az ecetsavból, propionsavból, izovajsavból, valeriánsavból és a kapronsavból származtatatható acilcsoportot említjük. Mint ismeretes, a A9!11 ^telítetlen szteroidok előállíthatok 110- vagy 1 la-alkoholokból úgy, hogy azokat szulfonáttá (például meziláttá) alakítják és az észterből eliminálják a szulfonsavat bázisos körülmények között (P. Wieland et al, Helv. 43, 523 (1960) vagy az adott esetben jelenléő karbonilcsoport védése után foszforil-kloriddal reagáltatják az alkoholt piridínben (S. Bernstein et al., JACS 75,4830(1953). Ismeretes továbbá, hogy a 110, 17a-dinitrát-észter - -származékokból, rövidszénláncú karbonsavak alkálifémsói jelenlétében végzett melegítéssel (nitrátészter-hasítás), a megfelelő A9)11 )! 6-telítetlen szteroidok állíthatók elő (73/10 036 sz. holland szabadalmi leírás). Az is ismert, hogy pregnánsor A16-telítetlen szteroidjai a megfelelő 17o-hidroxi-20-oxo -pregnánokból is előállíthatok foszforilkloridos kezeléssel piridínben, szobahőmérsékleten (Fried & Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. II, S. 171 (1972), 9(11)- és/vagy 16-helyzetben telítetlen szteroidok előállítását a 11- és/vagy 17-helyzetben hidroxicsoportot tartalmazó, megfelelő szteroidok tionil-klorid alkalmazásával végzett dehidratálásával is leírták (162 303 sz. magyar szabadalmi leírás). Az ismert kémiai módszereknek azonban hátrányuk, hogy több lépésűek vagy kitermelésük nem kielégítő; az utolsóként felsorolt ismert eljárás még azért is hátrányos, mivel egyrészt az alkalmazott tionil-klorid nem veszélytelen vegyidet (többek között izgatja a légzőszerveket), másrészt mind a reakció során alkalmazott oldószer, mind a nagy feleslegben adagolt tionil-klorid nem használható fel újra. A találmány szerinti reakció lefolyása meglepő, mivel az volt várható, hogy az illető vegyületeket olvadáspontjuk feletti hőmérsékletre hevítve termikus bomlás és átrendeződés lép fel. Ezzel szemben szférikusán egységes vegyületeket kapunk. A kiindulási anyagként alkalmazott, a pregnánsorhoz tartozó szteroidókban a 170-helyzetű oldallánc telítetlen is lehet. A kiindulási anyagok még további szubsztituenseket is tartalmazhatnak. Szubsztituensként szóba jönnek például rövidszénláncú alkilcsoportok, így a metilcsoport a 2-, 6-, 16-, 18- és 21-helyzetben, halogénatomok, így klóratom a 2-, 6- és 12-helyzetben és a hidroxilcsoport a 3- vagy 11- -helyzetben. De alkinilcsoportok is, így a 17-helyzetben az etinilcsoport, és a 3-, 11- és 20-helyzetben oxocsoportok is szerepelhetnek. Az 1,2- vagy 6,7-helyzetben egy metiléncsoport is állhat. Kettős kötések az 1-, 4-, 5- és 6-helyzetben lehetnek. További aciloxi-csoportok fordulhatnak elő a 3- és/vagy 21-helyzetben. A rövidszénláncú alkilcsoportok és a halogénatomok különösen a kettőskötéssel kapcsolódó szénatomokon lehetnek, így például a A6-6-klór-származékokban. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a kiindulási szteroidot valamely inert, aprotonos, magas forráspontú oldószerben oldjuk és 180-350 °C,előnyö-1 2 sen 200-300 °C hőmérsékleten 5—100 percen át melegítjük. A 220 °C-ig terjedő hőmérsékleten a A901 )-, az ennél nagyobb hőmérsékleten ezen túlmenően a A16 -kettős kötés is kialakul. A találmány szerinti eljárás végrehajtásában alkalmas oldószerek inert, magas forráspontú, aprotonos oldószerek, így például a bifenil, difenilén-oxid, dibenzil-benzol, oligoglikol-dimetil-éterek, így például a di-, triés poliglikol-200-dimetil-éter és ezek keverékei egymással. Ezek a folyadékok részben kereskedelmi forgalomban vannak. Dowtherm® A elnevezéssel a bifenil és dibenzo-furán eutektikus elegy ét (forráspont körülbelül 285 °C), Marlotherm® S elnevezéssel dibenzil-benzol-izomerek elegyét (forráspont körülbelül 390 °C) és Poliglikol-200-dimetil-éter elnevezéssel a pentaetilénglikol-dimetil-éter homológjainak elegyét CH3 0(CH2 CH2 0)-CH3 , n=2—10 (forrásponttartomány 240-350 °C)hozzák forgalomba. A találmány szerint alkalmazott oldószert a kiindulási anyag mennyiségére vonatkoztatott 2—50, előnyösen 5—20 súlyrésznyi mennyiségben használjuk. A reakcióelegyet célszerű védőgáz-atmoszféra, így például nitrogéngáz alatt melegíteni, hogy az oxigén hatását kizárjuk. Az is előnyös, ha az anyagot szilárd állapotban, védőgáz alatt visszük be az előzőleg a kívánt hőmérsékletre melegített oldószerbe. A termélízis lefolyása vékonyréteg-kromatográfiásan könnyen követhető. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük és szokásos módon, így szűréssel, mosással és eluálással dolgozzuk fel. Előnyös feldolgozási mód az oldószer eltávolítása vízgőz-deszt illádéval, a maradék szárítása és átkristályosítása. Általában véve a találmány szerinti eljárás előnye az, hogy egy nagyon egyszerű műveletből áll. Az anyagot oldószerben melegítjük és a reakció után ismét elválasztjuk az oldószertől. Az eljárás további előnye, hogy a lehasított hidrogén-klorid, illetve a könnyen illanó szerves savak melegítéskor eltávoznak a reakcióelegyből. Semlegesítésre nincs szükség. Savkatalizált átrendeződés, így például aA1’4- -3-oxo-szteroidok dienonfenol-átrendeződése egyáltalán nem léphet fel. Az egyébként szokásos eljárással szemben, amelyben a hidrogén-klorid eliminálását 9a-klór-szteroidokból a megfelelő A9C 1 )-vegyület képződése közben ezüst - perkloráttal végzik, [R. Breslow et al., J. Am.Chem. Soc. 94. (1972) 3276 és J.E. Gurst et ah, ibid. 95 (1973) 628], további előny, hogy veszélyes anyaggal, így az említett ezüst-perkloráttal nem dolgozunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiindulási anyagok ismert gyógyszer hatóanyagok előállításához. így például a 3j3-hidroxi-5,16-pregnadién-2~ -on-ból a prednizolon, továbbá egy 1 6a-helyzetű metilcsoport bevitele után a fluokortolon, klokortolon és difluorkortclon állítható elő. A megfelelő, 21-helyzetben funkcionális csoportot tartalmazó A16-telítetlen 3,20-oxo -pregn énekből olyan ismert kortikoidok állíthatók elő. mint a triamcinolon, dexamethazon és bétamethazon. A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
