184793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 793 2 közül előnyös a terc-butil-hipoklorit. A halogénezőszert olyan mennyiségben használjuk, ami elég arra, hogy a VI általános képletű cefalosporin mennyiségével egyenértékű pozitív halogénatomot adjon le. A reakció megszakítására olyan savak alkalmasak, amelyek a hideg reakcióelegyhez való hozzáadáskor nem szilárdulnak meg, és nem fagyasztják sűrű, viszkózus tömeggé a reakcióelegyet. Alkalmas sav például a 98 %-os hangyasav, jégecet, triklór-ecetsav és metán-szulfonsav. A reakció megszakítása után a halogénezőszer fölöslegét redukálószerrel, például trialkil-foszfittal, nátrium-tioszulfáttal stb. kezelve távolítjuk el. Az a), b) és d) eljárásokkal előállított azon találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében E könnyen lehasítható védőcsoportot jelent, a cefalosporin-kémiában ismert módszerekkel olyan I általános képletű szabad karbonsavakká alakíthatjuk, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent. így például a trimetil-szililcsoportot vizes hidrolízissel és a benzhidrilcsoportot trifluor-ecetsavas hidrolízissel könnyen eltávolíthatjuk. A védőcsoportok ily módon való eltávolítását a szakirodalom ismerteti. Azok az I általános képletű cefalosporin-antibiotikumok, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent, ugyancsak átalakíthatok aciloxi-alkil-észterekké — itt E az [e] képletű pivaloiloxi-metilcsoportot jelenti — úgy, hogy a cefalosporin-karbonsav alkálifémsóját, például nátrium- vagy káliumsóját egy [f] általános képletű pivaloiloxi-metil-halogeniddel — ebben a képletben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk. Az I általános képletű aciloxi-alkil-észtereket úgy állítjuk elő, hogy az alapsav alkálisóját iners oldószerben a jód-, bróm- vagy klór-alkil-észter, például pivaloiloxi-metil-jodid csekély mólfölöslegével szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb, legfeljebb 40-45 °C hőmérsékleten reagáltajuk. Oldószerként például acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot vagy metilén-kloridot használhatunk. Az említett eljárás szerinti reagáltatással kapott reakcióelegyet a ű-laktám-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel dolgozzuk fel; ugyanez érvényes a végtermékek elkülönítésére és tisztítására, például a savak felszabadítására és szervetlen vagy szerves bázisokkal más sókká való átalakítására is. A kálium- és nátriumsók előállítására különösen jól bevált módszer az, hogy ezeket a sókat a szabad sav alkohol-éteres oldatából 2-etil-hexán-nátrium vagy -káliumsó hozzáadásával kicsapjuk, vagy a szabad savat szabályozott pH-nál megfelelő mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk. Az irodalomból ismeretesek azok a tipikus II általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében A fenil-, szubsztituált fenil- vagy tienilcsoportot és D például l-metil-lH-tetrazol-5-il- vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoportot jelent (lásd- például a 3 641 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Azon II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében A furil- vagy tienilcsoportot, valamint hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent, például a J. Antibiotics, 31, 546, 560. oldal (1978) közlemény írja le. Ugyancsak az irodalomból ismertek az V általános képletű kiindulási anyagok. Az olyan 7-amino-cefalosporánsav-származékokat, amelyek képletében D heterociklusos csoportot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat ismert módon a megfelelő merkapto-heterociklussal reagáltatj uk. A III általános képletű kündulási anyagokat,például a megfelelő VIII általános képletű 5-amino-pirimidin — ebben a képletben R a fenti jelentésű — foszgénnel való reagáltatásával állíthatjuk elő. Ez a reakció előnyösen hidroxilmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban,kloroformban, dimetoxi-etánban vagy hexametapolban —40 °C és +60 °C közötti, előnyösen —10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten megy végbe. Ilyenkor ajánlatos a keletkező hidrogénkloridot iners szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin ekvimolekuláris mennyiségével lekötni. Oldószerként a piridin fölöslegét is használhatjuk. Ha az illető VIII általános képletű amino-pirimidinek az említett oldószerek egyikében nehezen oldódnak, akkor a foszgénezést heterogén fázisban is végrehajthatjuk. Egy különösen előnyös módszer szerint a IX általános képletű amino-pirimidineket szililezőszerrel, például hexametil-diszilazánnal, trimetilklór-szilán/trietil-aminnal, trimetil-szilil-dietil-aminnal vagy N,0-bisz-(trimetil)-szilil-acetamiddal, az említett oldószerekben nagyon könnyen oldható, egyszeresen vagy — a jelenlévő kicserélhető hidrogénatomoknak megfelelően — többszörösen szililezett amino-pirimidinné alakítjuk, és ezt ezután foszgénnel reagáltatva, a megfelelő III általános képletű vegyületté alakítjuk, ily módon előnyösen bázis hozzáadása nélkül dolgozunk. Az oldószer természetétől, a hőmérséklettől, az esetleg hozzáadott bázis mennyiségétől és je Hegétől függően, túlnyomóan a megfelelő izocianát vagy a karbamidsav-halogenid vagy ennek a két vegyületnek keveréke keletkezik. A körülményektől függően a VI általános képletű izocianát részben vagy teljesen az izocianátokkal izomer Illa általános képletű dihidro-oxazolo-pirimidinként vagy az R szubsztituenstől függően egyszeresen vagy többszörösen szililezett analóg vegyületként keletkezik A foszgénezéssel keletkezett III, illetve Illa általános képletű kiindulási vegyületek vagy ezek keverékei vagy a szililezett analóg vegyületek a fent említett oldószerekben általában jól oldódnak és a fölös foszgén eltávolítása után további tisztítás nélkül közvetlenül reagáltathatók a megfelelő III általános képletű cefalosporinszármazékokkal. A Illa általános képletű közbenső terméket azonban el is választhatjuk, adott esetben protikus oldószerekkel, például vízzel vagy metanollal szililmentesíthetjük, és oldódási tulajdonságai alapján tisztíthatjuk, és a fent tárgyalt módon reagáltathatjuk. A VIII általános képletű 2-szubsztituált 5-amino-4- -hidroxi-pirimidinek szintézisét a 28 08 153 számú és a 29 10 190 számú német szövetségi köztársaság-i nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. A IV általános képletű ureidokarbonsavak könnyen előállíthatok úgy, hogy a III általános képletű pirimidinszármazékot a IX általános képletű glicinszármazékkal — ebben a képletben A fenti jelentésű — reagáltatjuk. A reakciót —20 °C és +40 °C közötti, előnyösen 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek, például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, etanol, dimetil-szulfoxid elegyei használhatók. Adott esetben hidrogén-halogenidet megkötő szert kell alkalmazni; ilyenként például trialkil-amin, így trietil-amin vagy szervetlen bázis, például híg nátrium-hidroxid oldat használható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
