184793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

184 793

2

A cefalosporin-antibiotikumokat kiteijedten használják kórokozó baktériumok okozta emberi és állati betegségek kezelésére, és különösen olyan betegségek kezelésére, amelyeket más antibiotikumokkal, például penicillin ve gyületekkel szemben ellenálló baktériumok idéznek elő, valamint penicillinre érzékeny betegek kezelésére is alkalmazhatók. Gyakran kívánatos mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen hatásos cefalosporin-antibiotikumokat alkalmazni, és széleskörű kutatásokat végeznek széles hatásspektrumú, a legkülönfélébb típusú cefalosporin-antibiotikumok kidolgozására.

A kutatási eredményekből kiderült, hogy milyen nehéz olyan cefalosporin-antibiotikumokat találni, amelyek a széles hatásspektrumon kívül a Pseudomonas aeruginosa különféle törzseivel szemben is nagyon hatásosak. Megkísérelték ugyan, hogy a penicillinek terén végzett kutatásoknak megfelelően az a-amino-benzil-cefalosporinok acilezésével Pseudomonas ellen hatásos cefalosporinokat állítsanak elő, kiderült azonban, hogy az ilyen vegyületek rendszerint kevéssé hatásosak. Ezért továbbra is fennáll az olyan új cefalosporinok utáni igénye, amelyek széles hatásspektrumuk mellett fokozottan hatásosak Pseudomonas aeruginosa különféle törzsei ellen.

Amint említettük, általában az a-amino-benzilszármazékok acilszármazékait kutatták mélyrehatóan, viszont csak kevés ismeret vált közkinccsé olyan származékokról, amelyekben egy heterociklusos rendszer egy ureidohídon (-NHCONH-) keresztül kapcsolódik az a-amino-benzil-cefalosporinok a-benzil-szénatomjához. Csupán a 2 710 979 számú és a 2 650 826 számú német szövetségi köztársasága nyílvánosságrahozatali iratban ismertetnek olyan cefalosporinokat, amelyekben a cefalosporinvázhoz az említett módon kapcsolódik piridin, illetve kondenzált piridin.

Ezeknek a vegyületeknek azonban Pseudomonas elleni hatásosságuk nem kielégítő.

Ezzel szemben most azt találtuk, hogy a találmány szerinti egyes vegyületek antibiotikus hatásosság tekintetében széles hatásspektrumot és ezenkívül Pseudomonas törzsekkel szemben szokatlanul jó hatékonyságot mutatnak. A nagy hatékonyság számos j3-laktamázt termelő Gram-negatív törzsre is kiterjed, mivel ezek a vegyületek egész sor Gram-negatív mikroorganizmus által termelt /3-laktamázokkal szemben nagyon stabilak. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket a szervezet nagyon jól viseli el; ezért az orvosi és állatorvosi gyakorlatban a lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiás kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek által meggátolható vagy meggyógyítható betegségek közül példaképpen megemlítjük a légutak, a garat, a húgyutak megbetegedéseit; ezek a vegyületek különösen tüdőgyulladás, garathurut, hashártyagyulladás, vesegyulladás, középfülgyulladás, hólyaggyulladás, szívbelhártyagyulladás, hörghurut, izületi gyulladás és a szervezet általános fertőzése ellen hatásosak. Ezeket a vegyületeket ezenkívül szervetlen és szerves anyagok, különösen szerves termékek, például polimerek, kenőanyagok, festékek, rostok, bőr, papír és fa, valamint élelmiszerek konzerválására lehet használni.

Ezek a hatások — amint már említettük — azáltal válnak értékessé, mert az I általános képletű vegyületek a káros mikroorganizmusokkal, különösen Gram-pozitív és

Gram-negatív baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusokkal szemben nagyon hatékonyak, és különösen széles hatásspektrumok által tűnnek ki.

Ezekkel a cefalosporin-származékokkal például olyan helyi és/vagy általános szervezeti megbetegedéseket lehet kezelni és/vagy meggátolni, amelyeket a következő egy vagy több kórokozó idéz elő:

Micrococeaeeae, például Staphylococcusok; Lactobacteriaceae, például Streptococcusok, Neisseriaceae, például Neisseriák;

Corynebacteriaceae, például Coryne-baktériumok; Enterobaeteriaceae, például a Coli-csoportbeli Escherichia-baktériumok;

Klebsiella-baktériumok, például Klebsiella pneumoniae; Proteae-baktériumok, a Proteus-csoportból, például Proteus vulgaris;

Salmonella-baktériumok, például Salmonella Thyphimurium;

Shigella-baktériumok, például Shigella dysenteriae; Pseudomonas-baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa;

Aeromonas-baktériumok, például Aeromonas liquefaciens;

Spirillaceae, Vibrio-baktériumok, például Vibrio choie -rae;

Parvobacteriaoeae vagy Brucellaceae, például Pasteurella-baktériumok;

Bruce 11a-baktériumok, például Brucella abortus; Haemophylus-baktériumok, például Haemophylus influenzae;

Bordetella-baktériumok, például Bordetella pertussis; Moraxelia-baktériumok, például Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, például Bacteroides-baktériumok; Fusiforme-baktériumok, például Fusobacterium fusiforme;

Spherophorus-baktériumok, például Spherophorus necrophorus;

Bacillaceae, aerob spóraképzők, például Bacillus anthracis;

anaerob spóraképző Chlostridiumok, például Chlostridium Perfringens;

Spirochaetaceae, például Borrelia-baktériumok;

Treponema-baktériumok, például Treponema pallidum; Leptospira-baktériumok, például Leptospira interrogans.

A kórokozóknak ez a felsorolása csupán példaként szolgál, és nem tekinthető korlátozásnak.

Az 1 általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjét az I. táblázatban sorojuk fel.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6