184792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridil-indol-származékok előállítására
1 184 192 2 1. A sztereotípia antagonizmusának vizsgálata amfetaminnal Ezt a kísérletet ötös csoportokba beosztott 150-180 g súlyú hím patkányokon végeztük. Minden egyes állatot egy 29x25x17 sz cm-es rácsos ketrecben helyeztük el, ame’y ketrecekben kevés faforgács volt. A vizsgálandó vegyület beinjektálása után fél órával intraperitoneális úton 8 mg/kg dexamfetamin-szulfátot juttattunk az állatok szervezetébe. Ezután az állatok viselkedését félóránként jegyeztük fel,5 órán át. Akiértékelést Halliwell és mtsai módszerével (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330—350) végeztük. Az értékeléshez az alábbi skálát használtuk: ha az állat alszik: 0, ha ébren van de nem mozog: 1, ha körben forog a ketrecben: 2,ha szaglássza a ketrec fedelét: 3, ha nyalogatja a ketrec oldalát• 4, ha a fogaival érinti a forgácsot vagy a ketrec rácsát: 5, ha 'íarapdálja a forgácsot vagy a ketrec rácsát: 6. A sztereotípia intenzitását egy 0-30-ig terjedő értékskálán jelöltük meg, amely az 5 tagú csoportnál feljegyzett fenti értékek összegét tartalmazta. Összegeztük az 5 órán át megfigyelt adatokat. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneális úton adtuk be. A 4. példa szerinti vegyület 20 mg/kg dózisban, a 2. példa szerinti vegyület 25 mg/kg-os dózisban mintegy 50 %-kal csökkenti a fenti érték-skálán feljegyzett értékeket az 5 órás kísérleti idő alatt. 2. A sztereotípia antagonizmusának vizsgálata apomorfinnal A kísérletet ötös csoportokba beosztott patkányokon végeztük Janssen és mtsai módszerével (Arzneim. Forsch. 1965, 15, 104-117; 1967,17, 841-854). Minden egyes állatot egy 20x10x10 cm-es plexi üveg ketrecben helyeztünk el, amelynek alján egy vékony faforgács-réteg volt. A vizsgálandó vegyület intraperitoneális úton való beadása után fél órával 1,5 mg/kg apomorfin hidrokloridot adtunk be intravénás úton az állatoknak. Az apomorfin beadása után 15 perccel egy percig figyeltük az állatokat. A sztereotípiás mozgást a bukkális szférában figyeltük meg és értékeltük ki Boissier és Simon módszerével (Therapie, 1970,25, 933-939). Az alábbi érték-skálát használtuk: ha semmi jellemző reakció nincs: 0, ha az állat szaglászik, nyaldos és rág: 1, ha intenzív szaglászást és folytonos nyaldosást tapasztalunk: 2, végül folytonos rágás esetén: 3. A sztereotípia intenzitását egy 0—15-ig terjedő értékskálán rögzítettük, ahol az érték a fenti skála szerinti kiértékelés 5 patkányra vonatkoztatott összegének felel meg. Az apomorfin beadása után 15 perccel megfigyelt értékeket jegyeztük fel. A 2. példa szerinti vegyület 2 mg/kg, az 1. példa szerinti vegyület, 8 mg/kg dózisban, mintegy 50 %-kal csökkenti a fenti skála szerinti értékeket. 3. A proklórpemazin katalepszia antagonizmusának vizsgálata Ezt a kísérletet ötös csoportokra választott 100 g körüli súlyú hím patkányokon végeztük. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton adtuk be 15 mg/kg, ugyancsak intraperitoneális úton bejuttatott proklórpemazinnal egyidejűleg. A katalepsziát óránként értékeltük ki 7 órán át az azonos oldalon lévő lábak keresztezésével. (Boissier és Simon: Therapie, 1963,78, 1257-1277) Az alábbi érték-skálát használtuk: ha az állat megtagadja azonos oldali lábainak keresztezését- 0,ha az egyik oldalon elfogadja: 0,5, ha mindkét oldalon elfogadja: 1. Az 1. példa szerinti vegyület a proklórpemazin által indukált katalepsziát 10 mg/kg, az 5. példa szerinti vegyület 20 mg/kg dózisban gátolja. Ez az anti-katalepsziás hatás különösen figyelemreméltó, mert a kísérleti vegyület kisebb dózisban gátolja a katalepsziát, mint amekkora dózissal a katalepsziát kiváltottuk. 4. Az antiemetikus hatás vizsgálata Az apomorfin által okozott hányás meggátlását kutyán vizsgáltuk Chen és Ensor módszerével. (J. Fharmac. exp. Therap. 1959,93, 245—250). Feljegyeztük a kísérlet előtt 8 nappal 0,1 mg/kg dózisban szubkután úton bejuttatott apomorfin hidroklorid által előidézett hányások számát minden állatnál. A vizsgálandó vegyületet a kísérlet során az apomorfin hidroklorid beadása előtt fél órával adtuk be vizes oldatban, szubkután úton, változó dózisokban. A 2. példa szerinti vegyület 0,01 mg/kg dózisban, az 1. példa szerinti vegyület 0,08 mg/kg dózisban mintegy 50 %-kal gátolja az apomorfin által előidézett hányást. 5. Az akut toxicitás vizsgálata Az akut toxicitást tizes csoportokba beosztott 20 g körüli súlyú egereken vizsgáltuk. Ezeknek intraperitoneális úton a vizsgálandó vegyület egyre növekvő dózisát adtuk be. A mortalitást a vegyület beadása után 48 órával jegyeztük fel. A 4. példa szerinti vegyület LD50 értéke nagyobb mint 400 mg/kg, az 5. példa szerinti vegyület LDJ0 értéke 300 mg/kg, az 1. és 2. példa szerinti vegyület LD5 0 értéke 200 mg/kg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű N-szubsztituált tetrahidropiridil-indol származékok és ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóik előállítására, amelyek képletében X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos dkloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkil részt tartalmazó hidroxialkilcsoport vagy 1 —5 szénatomos alkil részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, R jelentése hidrogén- vagy halogénatom nitrocsoport, aminocsoport, vagy metiltiocsoport, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, akkor X jelentése hidroxialkil- vagy fenoxialkilcsoport a fenti meghatározás szerint, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóik előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése 2-5 szénatomos alkil részt tartalmazó hidroxialkilcsoport és R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet,ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
