184792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridil-indol-származékok előállítására
184 792 2 1 Hozzáadunk 10 ml nátriumhidroxid-oldatot, azután a kristályos terméket kiszűrjük és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. 4,68 g 4,068 g kristályos terméket kapunk, amely 164—165 °C-on olvad. A semleges oxalát előállítása Az előbbi termék 3,815 g-ját 200 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 992 mg oxálsavat adunk. A kapott kristályos anyagot 1,5 liter etanolban a visszafolyatás hőmérsékletén újra feloldjuk, melegen szűrjük, majd az oldatot betöményíljük és lassan kristályosítjuk. A kivált kristályos terméket etanollal átöblítjük és megszárítjuk. 3,245 g terméket kapunk, amely 197-200 °C-on olvad. Elemi összetétele a C32H3gN406 képletre számítva (M = 574,683) számított C 66,88%, H 6,66%, N 9,74%, talált C 66,6%, H 6,6%, N 9,6%. 6. példa 3-[l -ciklopropilmetil(-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)]-5-nitro-l H-indol hidroklorid 11,88 g 5-nitro-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol hidrokloridot összekeverünk 148 ml dimetilformamiddal, 12,72 g nátriumkarbonáttal és 4,8 ml klórmetil-dklopropánnal. A reakcdóelegyet 23 órán át keverjük közömbös atmoszférában mintegy 70 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük, és 450 ml desztillált vizet adunk hozzá. A keveréket egy órán át keverjük, elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. 10,8 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 6:3:1 arányú kloroform-aceton-trietilamin elegyet használunk. 8,3 g terméket kapunk, amely 187—188 °C-on olvad. A hidroklorid előállítása Az előző bekezdés szerint előállított bázis 8,7 g-ját 130 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtjük, és addig adagolunk hozzá sósavas etanolt, míg pH-ja 1 alá nem csökken. A reakdóelegyet 2 órán át keverjük közömbös atmoszférában, majd a terméket elkülönítjük, etanollal átöblítjük és megszárítjuk. 9,55 g terméket kapunk, amelyet azután metanolból átkristályosítunk. EÜcor 7,2 g kristályos anyagot kapunk, amely 253-255 °C-on olvad. Elemi összetétele a Ci7H20C1N302 képletre számítva (M = 333,826) számított C 61,16%, H 6,03%, Cl 10,62%, N 12,58%, talált C 61 ,5%, H 6,1%, Cl 10,9%, N 12,4%. 7. példa A 5-klór-3-(l-hidroxi-propil-l,2,3,6-tetrahidro-pirid4- -il)-lH-indol semleges oxalátja A lépés: 5-klór-3-{l-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il}-lH-indol 11,6 g 5-klór-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-l H-indolt feloldunk 120 ml izobutil-metil-ketonban. Az oldathoz hozzáadunk 15,9 g nátriumkarbonátot és 22 ml 2-[(3-klór-propil)-oxi]-tetrahidro-2H-piránt, és a reakcióelegyet 100-105 °C hőmérsékleten melegítjük 24 órán át, keverés közben, közömbös atmoszférában. Ezután a reakdóelegyet lehűtjük és 500 ml vízbe öntjük. A keveréket 1 órán át keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. 29,6 g kristályos terméket kapunk, amelyet 6:3:1 arányú kloroform-aceton-trietilamin eluálószer alkalmazásával szilikagélen kromatografálunk. 13,1 g kristályos anyagot kapunk, amely 161 °C-on olvad. B lépés: Az 5-klór-3-(l-hidroxi-propil-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol semleges oxalátja Az előző bekezdésben kapott terméket összekeverjük 290 ml 95 °C-os etanollal. Hozzáadunk 71,5 ml 2n sósavat, és 4 órán át keverjük közömbös atmoszférában. Ezután a reakdóelegyet 500 ml vízbe öntjük, majd nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és egy órán át keverjük. Ezután a kristályos terméket kiszűrjük és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. 7,7 g kristályos terméket kapunk, amely 161-162 °C-on olvad. A semleges oxalát előállítása Az előbbi bekezdés szerinti termék 7,7 g-ját feloldjuk 77 ml etanolban. Az oldathoz hozzáadjuk 1,66 g oxálsav 16 ml etanollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet közömbös atmoszférában keverjük. A kristályos terméket elválasztjuk, etanollal átöblítjük és desztillált vízből átkristályosítjuk. A kristályokat elkülönítjük, mossuk,és megszárítjuk. 7,11 g terméket kapunk, amely előbb 195 °C-on azután 217 °C-on olvad. Elemi összetétele a C34H40Cl2N4O6 képletre számítva (M = 671,627) számított C 60,80%, H 6,00%, Cl 10,55%, N 8,34%, talált C 60,7%, H 6,0%, dl0,8%, N 8,2%. 8. példa Tablettát készítünk az alábbi anyagok felhasználásával: 5-nitro-3-{l -propil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-l H-indol Wdroklorid 30 mg Tablettakészítési vivőanyag q.s.ad 100 mg Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk. 9. példa Tablettát készítünk az alábbi anyagok felhasználásával: A 3-(l-hidroxi-etil-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol semleges oxalátja 30 mg Tablettakészítési vivőanyag q.s.ad 100 mg Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk. 10. példa Tablettát készítünk az alábbi-anyagok felhasználásával: 5-metiltio-3-{l -propil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol hidroklorid 50 mg Tablettakészítő vivőanyag q-s.ad 100 mg Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk. Az alábbiakban ismertetjük framakológiai kísérleteinket és azok eredményeit. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
