184792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridil-indol-származékok előállítására
1 184 792 2 2. példa 5-nitro-3 <1-propil-1 ^ ,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-l H-indol hidroklorid 112 g 5-nitro-3<-l 2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol hidrokloridot összekeverünk 140 ml dimetilformamiddal, 12,72 g nátriumkarbonáttal és 6,4 ml propiljodiddal. A reakcióelegyet közömbös atmoszférában,szobahőmérsékleten keverjük 5 és fél órán át. Ezután 300 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd kristályosodni hagyjuk, 1 órán át keverjük, majd a terméket elválasztjuk, vízzel, majd 25 ml 50 %-os etanollal mossuk,és megszárítjuk. 11,5 g kristályos terméket kapunk, amely 164 °C-on olvad. Ezt szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 8:2 arányú kloroform-aceton elegyet használunk. Ekkor 9,5 g kristályos terméket kapunk, amely 172 °C-on olvad. A hidroklorid előállítása A fenti bázis 6,13 g-ját 150 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtjük és keverés közben addig adagolunk hozzá etanolos sósavat, míg pH-ja lie csökken. A reakcióelegyet 40 percig keverjük közömbös atmoszférában, majd a terméket elválasztjuk, etanollal átöblítjük és megszárítjuk. 6,90 g terméket kapunk, amelyet 20 % vizet tartalmazó etanolból átkristályosítunk. Ekkor 5,85 g kristályos terméket kapunk, amely 240—242 °C-on olvad. Elemi összetétele a Ci6Hi9N302.HC1 képletre számítva (M = 321,814) számított C 59,75%, H 6,26%, Cl 11,01%, N 13,05%, talált C 59,6%, H 6,2%, Cl 11,1%, N 12,9%. Az 5-nitro-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-ü)-lH-indol hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő. 7,7 g 5-nitro-lH-indolt összekeverünk 225 ml etanollal, amelyet előzőleg sósavval telítettünk, valamint 22,5 g 4-piperidon hidroklorid hidráttal. A reakcióelegyet közömbös atmoszférában 3 órán át melegítjük visszafolyató hütő alatt, azután szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, majd 0 °C-on újabb egy órán át. Ezután szűrjük, hűtött etanollal átöblítjük, majd a termék mosását etilacetáttal és éterrel folytatjuk. 14 g nyers terméket kapunk. A 14 g nyers terméket 600 ml 1:1 arányú metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A kristály-szuszpenziót egy éjszakán át állni hagyjuk 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd a kristályokat kiszűrjük, metanollal átöblítjük és megszárítjuk. 9,8 g tiszta terméket kapunk, amely 275 °C-on olvad. Elemi összetétele a Ci3H14CI N302 képletre számítva (M = 279,733) számított C 55,82%, H 5,04%, Cl 12,68%, N 15,02%, talált C 56,0%,H 5,1%, Cl 12,8%,N 14,7%. 3. példa 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol-5- -amin hidroklorid Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 5-amino-indolt használunk. A kapott termék 265 °C-on olvad. Elemi összetétele a Ci2H22N3C1 képletre számítva (M = 291,891) számított C 65,85%, H 7,59%, N 14,39%, Cl 12,15%, talált C 65,9%, H 7,7%, N 14,1%, Cl 12,1%. 4 4. példa 5-klór-3-[l-(2-fenoxi-etil)-l,2,3,6-tetrahidro-pirid4- -il]-lH-indol hidroklorid 8 g 5-klór-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol 80 ml dimetilformamiddal készített oldatához 7,5 g nátriumkarbonátot és 9 g béta-bróm-fenetolt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 50 °C-on közömbös atmoszférában. Ezután szobahőmérsékletre hütjük le, lassan hozzáadunk 400 ml desztillált vizet, 30 percig keverjük, majd szétválasztjuk. A terméket vízzel, majd 1:1 arányú etanol-víz eleggyel mossuk,és megszárítjuk. 14 g nyers terméket kapunk. Az előbbi bekezdésben kapott termék 15,8 g-ját szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6*3:1 arányú kloroform-aceton-trietilamin elegyet használunk. Az így kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. 11,53 g terméket kapunk, amely 172 °C-on olvad. A hidroklorid előállítása Az előbbi terméket 500 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz savas pH eléréséig sósavas etanolt csepegtetünk. A kivált csapadékot melegítéssel újra feloldjuk, és a kapott oldatot szűrjük, majd felére betöményítjük, és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat elkülönítjük, etanollal mossuk, és megszárítjuk. 12,1 g terméket kapunk, amely 190 °C-on olvad. Ezt etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 9,25 g terméket kapunk, amely előbb 180 °C-on, azután 220 °C-on olvad. Elemi összetétele a C21H22Cl2N2 O képletre számítva (M = 389,3) számított C 64,78%, H 5,70%, N 7,20%, talált C 64,1%, H 6,0%, N 6,9%. A kiindulási 5-klór-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol a 2 362 628 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő. 5. példa A 3-(l-hidroxi-etil-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH4ndol semleges oxalátja A lépés: 3- 1 -[2-(2-tetrahidropiraniloxi)-etil]-l ,2,3,6- -tetrahidro-pirid4-il -lH-indol 6,93 g 3-(l,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indolt, amelyet a 2 362 628 számú francia szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő, 100 °C hőmérsékleten feloldunk 70 ml izobutil-metil-ketonban. Az oldathoz hozzáadunk 11,13 g nátriumkarbonátot és 14 ml 2-[(2-klóretil)-oxi]-tetrahidro-2H-piránt, és a reakcióelegyet 5 és fél órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt keverés közben, közömbös atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd vizes sóoldattal mossuk, azután megszárítjuk és szárazra bepároljuk. 9,9 g kristályos terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 85:10:5 arányú kloroform-aceton-trietilamin elegyet használunk. 7,85 g kristályos anyagot kapunk, amely 135 °C-on olvad. B lépés: A 3-(l-hidroxi-etil-l,2,3,6-tetrahidro-pirid4- -il)-lH-indol semleges oxalátja Az előző lépésben kapott terméket összekeverjük 156 ml 95 °C-os etanollal, majd 15,6 ml 6n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 és fél órán át keverjük közömbös atmoszférában, majd 1 liter vízbe öntjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
