184791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropirid-4-il-indol származékainak előállítására
1 184 791 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tetrahidropirid-4-il-indol származékok és ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sóik előállítására. A képletben R jelentése metiltio-, Rí és R2 jelentése hidrogénatom. fiz R szubsztituens kapcsolódhat az indol-gyűrú bármely helyzetében, előnyösen azonban az 5-vagy 6-helyzetben, legelőnyösebben az 5-helyzetben helyezkedik el. Az (I) általános képletű vegyületekből ásványi vagy szerves savakkal, így például sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsawal, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsawal vagy aszparaginsawal, alkánszulfonsavakkal, így például metán- vagy etánszulfonsawal, arilszulfonsavakkal, így például benzolszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal, vagy arilkarbonsavakkal képezhetünk savaddíciós sókat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös az 5-metiltio-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-l H-indol, és e vegyidet ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) átalános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, lúgos közegben 4-piperidon hidrokloriddal reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet és a 4-piperidon hidrokloridot 2 n metanolos káliumhidroxidban reagáltatjuk egymással, de használhatunk nátriumhidroxidot vagy egy alkáli-álkoholátot is. A reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus természetűek. Savaddíciós sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk lényegében sztöchiometrikus arányban. Előállíthatjuk a sókat a megfelelő bázis elkülönítése nélkül is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Antidépressziós hatást és egyidejűleg parkinzonizmus elleni hatást mutatnak, azon kívül antiemetikus hatásuk is van. A vegyületeknek ezeket a sajátságait a kísérleti részben részletesebben is bemutatjuk. E sajátságaik folytán az (I) általános képletű tetrahidropirid-4-il származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények közül különösen előnyösnek tartjuk azokat, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű tetrahidropirid-4-il-indol származékot tartalmaznak, amelynek képletében Rj és R2 hidrogénatomot jelent, míg R jelentése azonos a fentiekkel, illetve amelyek hatóanyaga egy ilyen vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója. Ez utóbbi vegyületek közül is kiemeljük az 5-metiltio-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indolt és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit mint a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagait. Az említett gyógyászati készítményeket a pszichikai rendellenességek különféle formái, valamint az akinetikus és diszkinetikus állapot kezelésére, továbbá hányás és émelygés esetén alkalmazhatjuk. A vegyületek dózisa, amely függ magától a hatóanyagként választott vegyülettől, a kezelt beteg és a betegség sajátosságaitól, például orális bedadás esetén az 1. példa szerinti vegyületet tekintve napi 5 és 500 mg között változik. Az (I) általános képletű vegyületek és azok savaddíciós só; olyan gyógyászati készítmények előállításához használhatók, amelyek hatóanyagként legalább egy fent meghatározott származékot vagy annak egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik felhasználásával az emésztőrendszeren keresztül vagy parenterális úton adagolható gyógyászati kompozíciókat készíthetünk. így készíthetünk szilárd vagy folyékony kompozíciókat a humán gyógyászatban használt gyógyszerek szokásos kikészítési alakjában, így például bevonat nélküli vagy bevonatos tablettát, zselatin kapszulát, granulátumot, kúpot vagy injektálható készítményeket. Ezeket a szokásos módon készítjük el. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, így talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztear ittál, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivő anyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keverjük össze. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek R szubsztituensként metiltio-csoportot tartalmaznak, valamilyen (III) általános képletű in dől-származékból állíthatjuk elő réz-merkaptáttal. A (III) általános képletben Rj és R2 jelentése a fenti. Ez utóbbi reakciót a példákban szemléltetjük. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 2 1. példa 5 -metiltio-3 -(1,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-l H-indol hidroklorid A lépés: 5-metiltio-3-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridi-441)-1 H-indol előállítása 11,75 g 5 metiltio-lH-indolt közömbös atmoszférában összeverünk 22,1 g 4-piperidon hidroklorid hidránál és 108 ml 2 n metanolos káliumhidroxiddal. A kapott szuszpenziót 16 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük; és 1 liter jeges vízbe öntjük. 15 perc keverés után a szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és etilacetát és metanol 10:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 14,8 g sárga kristályos terméket kapunk, amely 210 °C-on olvad. B lépés: A hidroklorid előállítása Az előző lépésben kapott bázis 3 g-ját 300 ml etilacetátban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0 °C és 5 oC közötti hőmérsékleten etilacetátos sósavat adunk. A kapott terméket kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 3 g sárga,kristályos terméket kapunk, amely 240 °C-on olvad. Elemi összetétele a Ci4Hi7N2SC1 képlet alapján (M= =280,82) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
