184791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropirid-4-il-indol származékainak előállítására
1 134 791 2 számított C 59,88%, H 6,10%, N 9,98%, S 11,42%, Cl 12,62%, talált C 59,9%, H 6,1%,N 9,7% S 11,3%, Cl 12,6%. A kiindulási vegyületként használt 5-metiltio-lH-indolt az alábbiak szerint állítjuk elő. 22,7 g 5-bróm-lH-indolt, 230 ml kinolint, 34 ml vízmentes piridint és 16 g réz-metilmerkaptátot 5 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt keverés közben. A réz-metilmerkaptátot Engelhardt módszerével állítottuk elő (J. Med. Chem. II. 329, (1968)). A reakcióelegyet lehűtjük, és a terméket egy liter 2n sósavval kicsapjuk. Hozzáadunk egy liter etilacetátot, szűrjük, dekantáljuk, 2n sósavval, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson be pároljuk. Ekkor 17,8 g vörösbama olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és benzol 1:1 arányú elegyét használjuk 11,75 g narancsszínű,olajos terméket kapunk. Elemi összetétele a C9 H,NSképlet alapján (M=l63,243): számított S 19,64%, talált S 19,4%. 2. példa Tablettát készítünk az alábbi anyagok felhasználásával: 5-metiltio-3(l 2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol hidroklorid 10 mg vivőanyagok qs. ad 100 mg Vivőanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk. Az alábbiakban ismertetjük farmakológiai vizsgálatainkat és azok eredményeit. 1. Porsolt teszt Ezt a vizsgálatot öttagú csoportokba osztott, mintegy 20 g súlyú hím egereken végeztük. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton juttattuk be a kísérleti állatok szervezetébe. Az antidepresszív hatást a Porsolt teszt szerűit (Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 229, 327 (1977)) értékeltük ki. Az egereket egy vízzel töltött tartályban helyeztük el úgy, hogy nem tudtak elmenekülni, és kénytelenek voltak mozdulatlanul maradni. Az antidepressziós hatóanyag csökkenti a mozdulatlanság idejét. Az 1. példa szerinti vegyület 4 mg/kg dózisban jelentősen csökkenti az egerek mozdulatlanságát. 2. Proklórpemazin-katalepszia antagonizmusának vizsgálata Ezt a vizsgálatot ötös csoportokba beosztott, mintegy 100 g súlyú kis patkányokon végeztük. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton adtuk be egy 15 mg/kg proklórpemazin dózis intraperitoneális beadásával egyidejűleg. A katalepsziát óránként értékeltük 7 órán át a homolaterális lábak keresztezésének módszerét (Boissier, Simon, Therapie, 1963.18. 1257-1277) használva. Ez a módszer abban áll, hogy az állatok azonos oldalon lévő lábait keresztezzük és megfigyeljük az állat reakcióját. Ha az állat megtagadja az első és ugyanazon az oldalon lévő hátsó lábának keresztezését, akkor 0-val, ha az egyik oldalon lévő lábak keresztezését elfogadja, akkor 0,5-tel, ha a mindkét oldalon elfogadja a lábak keresztezését, akkor 1 -gyei jelöljük a kísérlet eredményét. Az 1. példa szerinti vegyület a proklórpemazin által indukált katalepsziát 0,2 mg/kg dózisban gátolja. 3. Az antiemetikus hatás vizsgálata Ebben a kísérletben kutyán vizsgáltuk az apomorfm által előidézett hányás gátlását. A vizsgálatot Chen és Ensor módszerével (J. Pharmac, exp. Therap. 1959, 93, 245-250) végeztük. A kísérlet előtt nyolc nappal minden állatnál meghatároztuk a 0,1 mg/kg dózisban szubkután úton bejuttatott apomorfm hidroklorid által előidézett hányások számát. A vizsgálandó vegyületet vizes oldatban szubkután úton adtuk be változó dózisban az apomorfm hidroklorid beadása előtt fél órával. Az 1. példa szerinti vegyület 1,5 mg-/kg dózisban mintegy 50 %-kal gátolja az apomorfm által előidézett hányást. 4. Az akut toxicitás vizsgálata Az akut toxicitást 10-es csoportokba beosztott, mintegy 20 g súlyú egereken vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet egyre növekvő dózisokban intraperitoneálisan juttattuk be a kísérleti állatok szervezetébe. A mortalitást a kísérleti vegyület beadása után 48 órával határoztuk meg. Az 1. példa szerinti vegyület LD50 értéke mintegy 150 mg/kg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidropirid-4- -il-indol származékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R jelentése metiltio-csoport, Rj és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti, lúgos közegben 4-piperidon-hidrokloríddal reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979.07.13.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet 2n metanolos káliumhidroxidban reagáltatjuk 4-piperidon-hidrokloriddal. (Elsőbbsége: 1979.07.13.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben az R szubsztituens 5-helyzetű metiltio-csoport. (Elsőbbsége: 1979.07.13.) 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—3. igénypontok bármelyike szerint előállított legalább egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, Rj és 52 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy e vegyület legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígító5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6b 3
