184788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 788 2 3.40 (3H), 3,58 (2H), 3,83 (2H), 3,92 (3H), 4,12 (2H), 4,30 (2H), 5,10 (1H). Kitermelés: 62,0%(230 mg) 14. példa 1 ml diklórmetánban feloldunk 300 mg 7a-metoxi-7|3-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4- -karbonsav-benzhidrilésztert, az oldatot —30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 460 mg piridint. 240 mg (4-ciano-3-metoxi-izotiazol-5-il)-tioecetsav-káliumsó 10 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójából, 170 mg oxalil-kloridból és egy csepp dimetil-formamidból savklorid-oldatot készítünk, és hozzáadjuk cseppenként a fenti oldathoz -30 és -20 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1 órán át keveijük ugyanezen a hőmérsékleten. Ezután 30 ml kloroformot adunk hozzá, kétszer mossuk 2 %-os sósav-oldattal és kétszer telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és izopropanol 10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ilyen módon 190 mg 7a-metoxi-7/3-(4-ciano-3 -metoxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. A fenti terméket 2 ml diklórmetánban oldjuk, —15 és —5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,6 ml trifluor-ecetsav és anizol 3:1 térfogatarányú elegyét, és a reakcióelegyet 40 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson le pároljuk, a maradékot 10 ml éterrel kezeljük, szüljük, csökkentett nyomáson szárítjuk. 120 mg 7a-metoxi-7/?-(4-ciano-3-metoxi-izotiazol-5- -il)-tioacetamido-3-(l-metiI-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum: (deutero-dimetilszulfoxid) S-értékek: 3.40 (3H), 3,58 (2H), 3,92 (3H), 3,99 (3H), 4,15 (2H), 4,18 (2H), 5,12 (1H). 15. példa A (X) képletű vegyület előállítása (a) 60 ml metanolban 6,1 g 7a-metoxi-7/3-bróm-acetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat oldunk. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 0-5 °C-on 4,3 g 4-karboxi-3-hidroxi-5-merkapto-izotiazol-trinátriumsó (trihidrát) jéggel hűtött, 15 ml térfogatú vizes oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keveijük ezen a hőmérsékleten, és a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 40 ml vízzel elegyítjük, 2 N sósav-oldattal a pH értékét 3-ra állítjuk be, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 2 N sósav-oldattal pH = 1 értékig savanyítjuk, és kétszer kirázzuk n-butanol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott porszerű nyers terméket kis mennyiségű metanolban oldjuk, és az oldatot jéggel hűtjük a kristályosodás elősegítésére. A kristályos anyagot szűrjük. 4,8 g (64,2 %) 7a-metoxi-7ß-(4-karboxi-3-hidroxi- 4zotiazol-5-il)-tioacetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em4- -karbonsavat kapunk fehér, tisztított kristályok alakjában. MMR spektrum: (deutero-dimetilszulfoxid) S-értékek: 5,20 (1H, szingulett), 4,84 (2H, kvartett), 4,02 (2H, szingulett), 3,52 (2H, kvartett), 3,44 (3H, szingulett), 2,04 (3H,szingulett). (b) 7a-metoxi-7d-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3 -acetoxi-metil-cef-3-em4-karbonsav és 5-merkapto-l-metil-tetrazol alkalmazásával 7a-metoxi-7ß-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5 -il)-tioacetamido-3-(l - -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsavat állítunk elő. 16. példa A (XI) képletű vegyület előállítása 123 mg 3-hidroxi-5-merkapto4zotiazolt 6 ml metanolban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadunk 4 ml metanolban oldott 250 mg 7a-metoxi-7ß-bróm-acetamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em4-karbonsavat. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakció lejátszódása után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kevés vízzel elegyítjük, és 5 %-os sósav-oldattal pH=l értéket állítunk be. A terméket n-butanol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd telített vizes nátriumklorid - -oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és hangyasav 80:20:3 térfogatarányú elegyét használva. 120 mg 7a -metoxi-7(3-(3-hidroxi -izotiazol -5 -il)-tioace - tamido-3-(l -metil-tetrazol-5 -il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum: (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek: 3,38 (3H), 3,60 (2H), 3,90 (3H), 3,94 (3H), 4,30 (2H), 5,10 (1H), 6,61 (1H). 17. példa 1,50 g poralakú 7ß-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-tetrazol-5 -il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsavat 15 ml vízben szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 0,44 g nátrium-hidrogén-karbonát 5,5 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig jéghűtés közben keveijük, majd liofflizáljuk. 1,62 g poralakú dinátrium-7/3-(4-karboxiláto-3- -hidroxiizotiazol-5 -il)-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4 Jcarboxilátot kapunk. NMR-spektrum: (deutero-dimetilszulfoxid) S-értékek: 3,25 (2H, -CH2-), 3,43 (3H, -OCH3), 3,90 (2H, -SCH2CO-), 3,92 (3H, N—N ), 4,33 (2HVS. ) A n ích2-s-I ch3 IR-spektrum (KBr, cm"1 ): 1750 (laktum) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új (I) általános képletű 7a-metoxi-cef-3- -em4-karbonsav-származékok, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 5
