184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 ha R4 jelentése (p-nitro-benziloxi)-karbonil-csoport, akkor az eltávolítást palládium jelenlétében történő hidrogénezéssel végezzük. A XIX általános képletű vegyületeket egy X általános képletű tiol — ahol R adott esetben védve van -vagy valamilyen alkálifém sója vagy alkáliföldfém sója és egy XXI általános képletű cefalosporin-származék — ahol Rj, R3, R4 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és ha n jelentése 0, akkor a vegyület biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én formában van, és ha n jelentése 1, akkor a vegyület biciklookt-2- -én formában van, és a biciklooktén-váz 3-helyzetében lévő szubsztituens E vagy Z sztereoizomer konfiguráció előfordulását okozza - vagy adott esetben ezen származék izomerei keverékének reakciójával állítjuk elő. A reakciót általában az előbbiekben az I általános képletű 3-tiovinil-cefalosporin-származék X általános képletű tiolból és XI általános képletű vegyületből történő előállítására leírt körülmények között végezzük. A X általános képletű tiolok (amelyek tautomer formájukban is alkalmazhatók) az R csoport jelentésétől függően az alábbi módszerek valamelyikének alkalmazásával állíthatók elő: ha R jelentése 3-piridil-csoport: a H.M. WUEST és E.H. SAKAL által a J.Am.Chem.Soc. 73, 1210 (1951)-ben leírt módszer szerint; ha R jelentése 3-piridil-l -oxid csoport: a B. BLANK és munkatársai által a J. Med. Chem. 17. 1065 (1974)-ben leírt módszer szerint; ha R jelentése 4-piridil-l-oxid csoport: a R.A.Y. JONES és munkatársai által a J. Chem. Soc. 2937 (1960)-ban leírt módszer szerint; ha R jelentése alkil-csoporttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport vagy ennek N-oxid származéka: a 787.635 sz. belgiumi szabadalmi leírásban közöltek szerint; ha R jelentése acil-aminocsoporttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport vagy ennek N-oxid származéka: az M. KUMAGAI és M. BANDO által a Nippon Kagaku Zasshi 84, 995 (1963)-ban és a T. HORIE és T. UEDA által a Chem. Pharm. Bull. 11, 114 (1963)-ban leírt módszerek alkalmazásával; és ha R jelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4- -triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1 helyzetben olyan RT csoporttal van szubsztituálva, amelynek jelentése: a) allilcsoport vagy alkilcsoport (amely 14 szénatomos, és adott esetben alkoxi-, alkiltio-, fenil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal van szubsztituálva), b) 2,3-dihidroxi-propil-csoport vagy 1,3-dihidroxi-2-propil-csoport (adott esetben ciklikus acetál formájában védve), c) alkilcsoport [amely 24 szénatomos, és hidroxil-, karbamoiloxi-, alkil-szulfonil-amino-, acil-amino- (amely adott esetben védett), (alkoxi-karbonil)-amino-, alkil-ureido-csoporttal szubsztituálva van], d) II vagy III általános képletű csoport, vagy e) hidroxi-imino-alkil-vagy alkoxi-imino-alkil-csoport : egy alkil-oxalát és egy Xa általános képletű tioszemikarbazid — ahol R7 jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen alkálifém-alkoholát, például nátrium-etanolát, nátrium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében végzett reakciójával azM.PESSON ésM. ANTOINE által a Bull. Soc. Chim. France (1970), 1950-ben leírt módszer szerint. Nem feltétlenül szükséges a kapott terméket tisztítani (sem a védőcsoportoktól megszabadítani), hogy felhasználhassuk az I általános képletű vegyületek előállítására. A Xa általános képletű tioszemikarbazid a K.A. JENSEN és mtsai. által az Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968)-ban leírt módszerek valamelyike szerint vagy a Y. KAZAROV és J.Y. POTOVSKII által a Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966)-ban leírt módszer szerint állítható elő; magától értetődik,hogy ha RT aminocsoportot tartalmaz, akkor azt védeni kell. Az aminocsoport védését és a védőcsoport eltávolítását a szokásos olyan módszerek szerint végezzük, amelyek a molekula többi részét nem károsítják. Főleg a terc-butoxi-karbonil-csoportot használjuk, amely savas hidrolízissel távolítható el. Ha R jelentése olyan 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1 ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy olyan 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il- vagy l,3,4-triazol-5- -il-csoport, amely 1-helyzetben adott esetben szubsztituált aciloxi-alkilcsoporttal van szubsztituálva; 5,6-dioxo-4-(hidroxi-alkil)-3-merkapto-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin, 2-(alkoxi-karbonil)-1 -(hidroxi-alkil)-5 -merkapto --1,3,4-triazol illetve 1 -(hidroxi-alkil)-5-merkapto-l ,3,4- -triazol acilezésével, amelyek merkaptocsoportját előzetesen védtük alkoholok acilezésére ismert valamely olyan módszerrel [például a C.G. KRAUSE és mtsai. által a Tetrahedron Letters 1725 (1976)-ban leírt módszerrel], amely a molekula többi részét érintetlenül hagyja, majd a merkaptocsoport savas közegben végzett felszabadításával. Ha R jelentése olyan 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy olyan 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazin-5-il-csoport, amely 1- -helyzetben amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva: a megfelelő vegyület aminocsoportjának felszabadításával, amely például terc-butoxi-karbonil-csoporttal van védve. Ha R jelentése 1,4-dialkil-l,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4- -triazin-3-il-csoport vagy 1 -alkil-5,6-dioxo-l ,4,5 6-tetrahidro-1,2»4-triazin-3-il-csoport: a 830.455. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint. Ha R jelentése 2-alkil-5,6-dioxo-l ,2,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il- vagy l-alkil-3-(alkoxi-karbonil)-l,2,4- -triazol-5-il-csoport: az M. PESSON és M. ANTOINE által a C. R. Acad. Sei., Ser C, 267,25,1726 (1968)-ban leírt módszer szerint. Ha R jelentése adott esetben alkil-, amino-csoporttal szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 830.821. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszerek szerint. Ha R jelentése (dialkil-amino)-alkil-csoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 2,446.254. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint, Ha R jelentése (acil-amino)-alkilcsoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 76/80.857. sz. japáni szabadalmi leírásban közölt módszer szerint. Ha R jelentése alkil- vagy alkoxi-csoporttal szubsztituált 1,2,4-tiadiazol-5-il-csoport: a 2,806.226. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
