184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 zölt módszer vagy a Chem. Bér. 90, 184 (1957)-ben leírtak szerint. Ha R jelentése az előbb a 8a) pontban meghatározott I, 3.4-oxadiazol-5-iI-csoport: az E. HOGGARTH által a J. Chem. Soc. 4811 (1952)-ben leírt módszer szerint. Ha R jelentése 4-alkil-2-oxazolil-csoport: a C. BRADSHER által a J. Org. Chem. 32, 2079 (1967)-ben leírt módszer szerint. Ha R jelentése adott esetben 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-csoport: a 830.821. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszerek szerint. Az izotiocianato-alkoxi-alkil-származék az E. Schmidt és mtsai. által a Chem. Bér. 73, 286 (1940)-ben leírt módszer szerint állítható elő. Ha R jelentése 1-helyzetben (dialkil-amino)-alkil-csoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-csoport: a 2,738.711. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint. Ha R jelentése 1 -helyzetben a 9e) pontban megadott II általános képletű csoporttal vagy a 9c) pontban megadott III általános képletű csoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-csoport : nátrium-azid és a megfelelő izotiocianát reakciójával az R.E. ORTH által a J. Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963)-ban leírt módszerhez hasonlóan. Magától értetődik, hogy ha az R csoport hidroxil- vagy hidroxi-imino-alkil-szubsztituenst tartalmaz, akkor az alkoholvagy oxim-funkciót védeni kell, adott esetben például tetrahidropiranil -csoporttal. A XI és XXI általános képletű vegyületeket R£>03 H vagy Rj COOH általános képletű savak (lásd a Xlla és Xllb általános képleteket) XXIIa, XXIIb, XXIIc vagy XXIId általános képletű aktivált származékainak — ahol R3 és R3 ” jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos, és Hal jelentése halogénatom -és egy XXIII általános képletű vegyületnek (vagy izomerei keverékének) — ahol n és Rj’ jelentése az előbb megadottakkal azonos; és ha n jelentése 0, akkor a vegyület biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én vagy 3-oxo-etilidén-biciklooktán formájú, és ha n jelentése 1, akkor a vegyület biciklookt-2-én vágy 3-oxo-etilidén-biciklooktán formájú; és Rj jelentése XXIV általános képletű csoport, amelyben R° jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R2 ’jelentése R2 -ével azonos, azzal a fenntartással, hogy hidrogénatomtól eltérő jelentésű, vagy R4 ’ jelentése R4 előbb megadott jelentésével azonos -reakciójával, majd ezt követően adott esetben a kapott szulfoxid redukciójával, és adott esetben az aminocsoportról és a karboxilcsoportról a védőcsoportok eltávolításával (ha olyan XI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R, és/vagy R2 jelentése hidrogénatom) állítjuk elő. Magától értetődik, hogy ha R4 ’jelentése olyan XXIV általános képletű csoport, amelyben R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot védeni kell. Az oxim védését és az oxim felszabadítását az előbbiekben leírt módszerekkel végezzük. A reakciót általában valamilyen XIII általános képletű tercier bázis, például trietil-amin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében valamilyen klórozott szerves oldószerben (például diklór-metánban), valamilyen észterben (például etil-acetátban), valamilyen éterben (például dioxánban vagy tetrahidrofuránban), valamüyen amidban (például dimetil-acetamidban vagy dimetil-formamidban) aceto- 5 nitrilben vagy N-metil-pirrolidonban, vagy közvetlenül valamilyen bázisos oldószerben, például piridinben vé* gezzük, vagy vizes szerves közegben valamilyen bázikus kondenzálószer (például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) jelen- 10 létében —78 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Adott esetben a reakciót nitrogéngáz alatt hajtjuk végre. A XXIII általános képletű köztiterméket nem feltét- 15 lenül szükséges tisztítani a reakció végrehajtása előtt. Ahol szükséges, az amincsoport és a karboxilcsoport védőcsoportjainak eltávolítását az előbb az I általános képletű vegyületek előállításánál leírt módszerek szerint végezzük. 20 A XI általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VII általános képletű savat — amelynek arninocsoportját előzetesen vettük — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát reagáltatjuk egy XV általános képletű vegyülettel — 25 ahol Rí, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és ha n jelentése 0, akkor a vegyület biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én formájú, ^ vagy ha n jelentése 1, akkor a vegyület biciklookt-2-én 30 formájú; és a biciklooktén váz 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E vagy Z sztereoizoméria fennállását teszi r lehetővé, vagy ezen izomerek keverékének létrejöttét -35 majd ezt követően szükség esetén a kapott oxidot redukáljuk, és utána szükség esetén eltávolítjuk a védőcsoportokat. A reakciót a VII általános képletű sav és a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin reakciójára előbb leírt 40 körülmények között hajtjuk végre. Ahol szükséges, az oxid redukcióját valamint a védőcsoportok eltávolítását az előbb az I általános képletű vegyületek előállítására leírt körülmények között végezzük. 45 A XV általános képletű vegyület egy XXI általános képletű vegyületből állítható elő az R4 védőcsoport eltávolításával, vagy adott esetben az R4 és Rj védőcsoportok egyidejű eltávolításával, ha olyan XV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek kép- 50 létében Rt jelentése hidrogénatom. Az eljárást általában egy VIII általános képletű vegyület XIX általános képletű vegyületből való előállítására leírt körülmények között hajtjuk végre. .1 ^ Az olyan XXIII általános képletű vegyületek — ahol n jelentése 0 — a XXV általános képletű enamin (vagy az izomer enaminok keverékének) — ahol Rj és R4jelentése az előbb megadottakkal azonos; 60 a vegyület a biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én formájú, és a biciklooktén-váz 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E vagy Z sztereoizoméria fellépését eredményezi; és R7 és Rg azonosak vagy különbözők, és jelenté- 65 sük alkilcsoport (amely adott esetben hidroxil-, 10
