184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű új 3-tiovinil-cefalosporinok, sóik és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben R jelentése a következő lehet; 1. alkil-, L-2-amino-2-karboxi-etil- vagy fenil-csoport; 2. 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridil-csoport, és ezek N-oxid-származékai; 3. 2-pirimidinil-csoport; 6-helyzetben alkil- vagy acil-aminocsoporttal szubsztituált 3-piridazinil-csoport és N-oxid-származéka; 4. 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport vagy 1-helyzetben szubsztituált 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, és szubsztituenseik a következők: a) egy alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy alkoxi-, alkiltio-, fenil-, formil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, acil-, alkoxi-karbonil- vagy 2-tiazolidinil-cso porttal van szubsztituálva; b) egy allil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 1,3-dihidroxi-2- -propíl- vagy 2-formil-2-hidroxi-etil-csoport; c) egy 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi- (amelyben az acil-rész aminocsoporttal lehet szubsztituálva), amino-, alkil-szulfonil-amino-, acil-amino- (amelyben az acilrész adott esetben arrúnocsoporttal van szubsztituálva), alkoxí-karbonil-amino- vagy alkil-ureido-csoporttal van szubsztituálva; d) egy II vagy III általános képletű csoport, aholalk jelentése 14 szénatomos alkílén-csoport; Xe* és Y° azonosak, és jelentésük oxigénatom; és Ra jelentése alkilcsoport; és R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy e) egy alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkil-csoport; 5. 1,4-dialkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il, I-alkil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il- vagy 2-alkil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-l,2,4- -triazin-3 -il -csoport ; 6. 1-alkil-l ,2,4-triazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy 3-helyzetben alkoxi-karbonil-csoporttal van szubsztituálva; 7. a) 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy alkil-, amino-(díalkil-amino)-alkil- vagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva; vagy b) alkil csoporttal szubsztituált 1,2,4-tiadiazol-5-il-csoport; 8. a) 1,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal van szubsztituálva; vagy b) 4-alkil-2-oxazolil-csoport; vagy 9. 5-tetrazolil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy 1- -helyzetben szubsztituálva van a) egy alkilcsoporttal, amely szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal van szubsztituálva; b) egy 24 szénatomos alkilcsoporttal, amely hidroxil-, dialkil-amino- vagy acil-amino-csoporttal van szubsztituálva; c) egy II általános képletű csoporttal, ahol R^ jelentése hidrogénatom. Az R° szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy alkil-, vinil- vagy dano-metil-csoport. Az R’ szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy benzhidrilcsoport. A leírásban (az előbbiekben és a továbbiakban) alkilvagy acil-csoporton 14 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk, ha más megjelölést nem alkalmazunk. Az I általános képletű vegyületekben a 3 helyzetű szubsztituens lehet cisz- vagy transz-helyzetben, vagy a termék a cisz- és transz-formák keveréke is lehet. A leírás során a továbbiakban a transz-sztereoizomer jelölésére E, a cisz-sztereoízomer jelölésére Z jelzést használunk. Továbbá az -OR° csoport lehet syn- vagy anti-helyzetben, és mindezen izomerek és keverékeik előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. A syn-forma az la általános képlettel, az anti forma az Ib általános képlettel ábrázolható. Ugyanúgy, ha az R szubsztituens hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkil-szubsztituenst tartalmaz, ez a csoport is okozhat syn- és an ti-izomériát, és ezen izomerek és keverékeik előállítása szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartozik. Ha az R csoport jelentése 1- vagy 4-helyzetben szubsztituált 1,4,5,6-tetrahidro-triazinil-csoport vagy 2-hely - zetben szubsztituált 1,2,5,6-tetrahidro-triazinil-csoport, akkor a különböző tautomer formák a Via, VIb vagy VIc általános képletekkel ábrázolhatok. Ha az R csoport formil-alkil szubsztituenst tartalmaz, akkor szabad aldehid formában vagy aldehid-hidrát formában létezhet. Főleg ezeket a formákat tárgyaljuk az alább leírt körülmények között. Magmágneses rezonanciaspektroszkópiai vizsgálatok főleg azt bizonyítják, hogy ha R jelentése 5,6-dioxo4- -(formil-metil)-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-trazin-3-il-csoport, akkor: savas oldószerben, például (deuterált) hangyasavban vagy tiifluor-ecetsavban, (nehéz)víz jelenlétében vagy anélkül a termék főleg a szabad aldehid formában van jelen, bázisos oldószerben, például (nehézvízben, amelyhez nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk, főleg az aldehid hidrát formában van jelen, és semleges oldószerben, például dimetil-szulfoxidban (d6 ) a szabad aldehid forma és az aldehid hidrát forma is jelen van, és a víz hozzáadása a szabad aldehid formának fokozatosan az aldehid hidrát formába történő átalakulását eredményezi. Általában az la általános képletű termékek előnyösek. Az R szubsztituens jelentésénél megadott csoportok közül különösen az alábbiak említendők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil és terc-butil-, 1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2- -etil-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-propil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2- -izopropil-1,3,4-tiadiazol-5-U-, 2-butil-l ,3,4-tiadiazol-5 ál-, 2-izobutil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(szek-butil)-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(terc-butil)-l ,3,4-tiadiazol-5-il-,2-(dimetil-amino-metil)-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(2-dimetil-amino-etíl)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(acetil-amino)-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5- -il, 3-etil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-, l-metil-3-(metoxi-karbonil)-l ,2,4-triazol-5-il-, 3-(metoxi-karbonil)-l-etil-l ,2,4-triazol-5-il-, 1 -metil-3-(etoxi-karbonil)-l ,2,4-triazol-5 -il-, 1- -etil-3-(etoxi-karbonù)-l ,2,4-tirazol-5-il-, 1 H-tetrazol-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
