184767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin-analógok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 767 2 bázisként szervetlen és szerves bázisok egyaránt szóba jöhetnek, így például alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok, alkoholátok, így például nátrium-metilát vagy kálium-terc.-butilát, aminok, így például trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin, dicikohexil-etil-amin vagy 1,4- -diaza-biciklo[2,2,2]oktán, amidinek, például 1,5-diaza-biciklo[3,4,0]nonén-5 (DBN) vagy 1,5-diaza-biciklo[5,4,0]undecén-5 (DBU). Ha egy (IV) általános képletű vegyületben R3 vagy R4 nem hidrogénatomot, hanem védőcsoportot, például acilcsoportot jelent, ez enyhén savas körülmények között, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal alkoholos vagy alkoholos-vizes oldatban hasítható le. A lehasítást —10 és +30 °C között végezzük. A HX vegyület és az R3 és/vagy R4 acil-védőcsoportok lehasítása a (III) általános képletű vegyületekből egyidejűleg is végrehajtható. Erre szolgálhatnak alkáli-hidroxidok vagy fém-alkoholátok vizes vagy vizes—alkil-alkoholos közegben. így felhasználható például nátrium-metilát metanolos oldata. Ezzel az eljárással közvetlenül az (I) általános képletű prosztaciklin-származékokhoz jutunk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, észteresítéssel alakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R1 alkilcsoportot jelent. Miután a prosztaciklin molekula enol-észter szerkezete instabil, erre a célra csak olyan eljárások jönnek számításba, amelyek gyorsan és enyhe reakciókörülmények között, semleges vagy enyhén savas körülmények között, vagy előnyösen alkálikus közegben végezhetők. Egy előnyös észterezési eljárás szerint a megfelelő prosztaciklin-származék sóját (R1 kationt jelent) egy bázis, például fém-alkoholát vagy fém-karbonát jelenlétében, alkalmas oldószerben egy R1 — X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk. Fém-alkoholátként például nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-terc-butilát jön számításba, karbonátként például kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. Oldószerként például alkoholok, így metanol vagy terc-butanol, éterek, így tetrahidro-furán vagy 1,2-dimetoxi-éter, és különösen dipoláros, aprotikus oldószerek, így dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy N-metil-pirrolidon használhatók. Az R1 — X alkilezőszerben X előnyösen bróm- vagy jódatomot vagy egy szulfonsav-csoportot jelent. Az R1 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szokásos módon, alkálikus közegben, elszappanosítással átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R1 kationt jelent. Az elszappanosítási végezhetjük például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, rövidszénláncú alkoholban, így a metanolban vagy egy éterben, így dimetoxi-éterben vagy tetra-hidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében. Az. alkálifém-hidroxidot előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy nagyon csekély feleslegben használjuk, hogy az (I) általános képletű alkálifém-sót közvetlenül az oldószer lepárlásával kinyerhessük. Az alkálifém-kation ioncserélő oszlopon szokásos módon tetszőleges kationra kicserélhető. Ebből a célból egy találmány szerinti prosztaciklin-származék alkálifémsójának oldatát átengedjük egy kationcserélő gyantával. Például Amberlite CG-50 vagy Dowex CCR-2 gyantával töltött oszlopon. A kationcserét előzőleg feltöltjük a kívánt kationnal, például egy primer, vagy tercier aminból levezethető ionnal. A kívánt sóhoz az eluátum bepárlásával juthatunk. A (II) és (ül) általános képletű vegyületeket a 15-helyzetű szénatomra vonatkoztatva (prosztaglandin nomenklatura) diasztereomer elegyként vagy tiszta a- vagy ß-izomerek formájában, vagy optikailag aktív antipódokként használhatjuk fel a következő reakciólépésekhez. A sztereoizomerek illetve antipódok elválasztását bármely reakciólépés után is elvégezhetjük. Ez azt jelenti, hogy a leírt reakciók diasztereomer elegyekkel, tiszta diasztereomerekkel vagy optikailag aktív antipódokkal egyaránt végrehajthatók. Ha a reakcióterméket nem kellő tisztaságban kapjuk ahhoz, hogy a következő lépéshez felhasználhatók legyenek, egy tisztítási lépést, például oszlop-, vékonyréteg vagy nagynyomású kromatográfiás tisztítást is közbeiktathatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legjelentősebb hatásai a következők: 1. trombocita aggregációt gátló hatás, 2. ér fal, különösen koronáriás artéria relaxáns hatás, 3. vérnyomáscsökkentő hatás. A találmányok szerint előállított vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel. Vérnyomáscsökkentésre 0,1-100 /ig/testsúly kg, előnyösen 5-100 /íg/testsúly kg hatóanyagot tartalmazó egység dózisokat alkalmazunk. A napi dózis 0,001-1 mg/testsúly kg, előnyösen 0,05-1 mg/testsúly kg. A megadott két további felhasználási területen ugyanezek vagy ennél kisebb dózisok használhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Az R' helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek farmakológiai paraméterei Példa száma R1 ED 25 Vérnyomáscsökkentése jtg/kg (patkány) dózis % hatástartam perc Szarvasmarha koronáriás artériájának relaxációja az összehasonlító %-ában 1 10 100 K)00 ng/nl Trombocitaaggregáció 2a 1 n se 1 o 0,23 0,1 —13 2,4 34 74 152 4 x 10-‘ 0,3-19 4,2 s 1,0 —46 6,4 0,31 0,1 —6 1,7 14 31 60 4 x IO’7 2c-CH2-CH2-0,3-20 4,4 0 1,0-49 11,0 3a 1 0 se 1 0 1 0,25 0,1-12 1,0 29 50 115 5 x 10-’ 1,0 —46 4,2 s 10,0 —58 15,1 • 0,39 0,1 _5 0,7 13 25 79 3d-ch2-ch2-0,3-17 1,8 0 1,0-42 4,5 *a vegyületek nátrium sóit vizsgáltuk 3
