184767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin-analógok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 767 2 Az (I) általános képletű vegyületek szabad savak, előnyösen azonban fiziológiailag elfogadható, szervetlen vagy szerves sók vagy észterek formájában használhatók fel. A savakat és sókat illetve észtereket felhasználhatjuk vizes oldataik vagy szuszpenzióik formájában, de oldószerként illetve szuszpendáló közegként farmakológiailag elfogadható szerves oldószerek, így egy- vagy többértékű alkoholok, például etanol, etilén-glikol vagy glicerin; olajok, így például napraforgóolaj vagy csukamájolaj; éterek, például dietilén-glikol-dimetil-éter; poliéterek, így po(etilén)-glikol is használhatók, és egyéb, farmakológiailag elfogadható polimer hordozók, így poli(vinil)-pirrolin is használhatók. A készítmények kiszerelhetők szokásos, fiziológiás infúziós vagy injekciós oldatok és tabletták, valamint helyileg alkalmazható készítmények, így krémek, emulziók, kúpok és aeroszolos készítmények formájában is. Az új vegyületek más, ismert hatóanyagokkal is kombinálhatók. Többek között a következő anyagokat említhetjük meg: A legtágabb értelemben vett vérkeringést befolyásoló anyagok, így szív-glikozidok, például digitoxin; szimpatomimetikumok, így szuprifen, 0-szimpatolitikumok, így inderal; koronatágítók, így a kromonát vagy prinilamin; vérnyomáscsökkentők, így a rezerpin vagy a klonidin; antikoagulás vagy fibrinolitikus anyagok, diuretikumok, így például furosemid; plipoid szintcsökkentők vagy geritrikumok és egyéb anyagcserét befolyásoló szerek; prosztaglandinok vagy prosztaglandin antagonisták, prosztaglandin-bioszintézis gátlók, így például nem szteroid gyulladáscsökkentők; tromboxán-szintézis gátló anyagok; pszichofarmatikumok és vitaminok. A (ül) és (IV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szintézisének új, értékes köztermékei. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa a) 5-Bróm-16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGIí (III) 360 mg 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2a-11,15-bisz-tetrahidro-piranil-éter 7 ml 1:1 arányú tetra-hidrofurán-kloroform eleggyel készült oldatához keverés közben, argonatmoszférában 132 mg N-bróm-szukcinimidet adunk. 2 óra múlva kloroformot és vizes nátrium-tioszulfát oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot argonatmoszférában 5 ml 3:1:1 arányú jégecet-víz-tetrahidrofurán elegyben 5 órán át 45 °C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot körülbelül 20 g szili kagélben, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és jégecet 99:1 arányú elegyét használjuk. Az NMR spektrum megfelel az 1 c) példában megadottnak. b) 5-Jód-16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGU-metil-észter (III) 200 mg 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2a-metilésztert (II általános képletű vegyület) 1,5 ml dietil-éterben oldunk, majd hozzáadjuk 0,3 g kálium-hidrogénkarbonát 1 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet argonatmoszférában lehűtjük 0 °C-ra. 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 5,4 ml 2,5 %-os éteres jód oldatot, majd az elegyet további két órán át 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk 10 ml étert, majd a szerves réteget először nátrium-tioszulfát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A reakciótermék kellően tiszta, de tovább is tisztítható szilikagélen végzett oszlopkromatografálással, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:8 arányú elegyét használva. Kitermelés: 250 mg, Rf-érték ecetsav-etilészterben = = 0,54, NMR spektrum: megfelel az 1 c) példában megadottnak. c) 5-Jód-16- (3-tienil-oxi) -17,18,19,20-tetranor-PGI1 -metilészter (III) 200 mg 16-(3-tienil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-PGI2a-metil-észtert (II általános képletű vegyület), 50,8 mg jódot, 66 mg kálium-jodidot és 42,4 mg nátrium-karbonátot 2 ml vízben két órán át 5-10 °C-on inert gáz atmoszférában keverünk. A jód feleslegét ezután nátriumtioszulfát oldattal elszíntelenítjük, és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 224 mg, Rf-érték etil-acetátban = 0,54, NMR spektrum = 5,5-5,7 (m, 2H) olefines protonok 3,60 (s, 3H) O-CH3, 1,1-2,7 (m, 12H) -CH2-, CH-, 6,15-7,7 (m, 3H) tiofén. d) 5-Jód-17-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGI,-metü-észter m Az 1 c) példa szerint, 17-(3-tienil-18,19,20-trinor-PGF2a-metil-észterből kiindulva [(II) általános képletű vegyület], a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR spektrum: 1,1-2,9 (m, 16H) CH2, -CH-3,6 (2, 3H) OCH3 5,5-5,65 (m, 2H) olefines protonok, 6,9-7,3 (m, 3H) tiofén, Rf = 0,48 etil-acetát és ecetsav 97,5 : 2,5 arányú elegye. z)5-Jód-17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGIi-mzú\-ész\.ex (ni) Az 1 c) példa szerint, 17-(2-furil)-18,19,20-trinor-PGF2a-metil-észterből kiindulva [(II) általános képletű vegyület], a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR spektrum: 01,0-2,9 (m, 12H)-CH26-CH-3,6 (s, 3H)-OCH3 5,5-5,6 (m, 2H) olefines protonok, 5,9-6,05 és 6,15-6,3 (m, 2H) aromás protonok 7,2 -7,35 (m, 1H) aromás protonok. f) 5-Jód-17-(3-tienil)-18,19,20-trinor-PGh-metil-észter 11,15-bisz-tetrahidropiranil-éter (III, R3, R4 = THP) Az 1 c) példa szerint, 17-(3-tienil-18,19,20-trinor-PGF2a-metil-észter-ll,15-bisz-tetrahidropirani!-éterből kiindulva [(II) általános képletű vegyület R3, R4 = = THP], a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. Rf érték: 0,89 (etil-acetátban). 2. példa a) 16- (3 -Tienil-oxi) -17,18,19,20-tetranor-PGI2-metil-észter (I) 300 g 16-(3-tienil-oxi)-5-bróm-17,18,19,20-tetranor-PGR [1 a) példa] és 224 mg kálium-terc-butilát 10 ml terc-butanollal készült elegyét argonatmoszférában 45— —50 °C-ra melegítjük. Két órás keverés után az oldószert vákuumban lepároluk, a maradékhoz jeges vizet és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
