184767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin-analógok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 767 2 A prosztaciklin, közismert jelöléssel PGI2, nemrégiben izolált természetes anyag, amely a prosztaglandinok családjába tartozik és erős trombocita aggregációt gátló hatást mutat (The Lancet 1977, 18). Ezen kívül a PGI2 felhasználható bizonyos véredények, így például koronáriás artériák relaxálására is (Prostaglandins 13, 3, 1977), így alkalmas trombózisok és infarktusok kezelésére és megelőzésére. A találmány új, (I) általános képletű prosztaciklinanalógok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, az (I) általános képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy fiziológiailag elfogadható fémion, ammóniumion vagy egy primer, szekunder vagy tercier anionból levezethető ion, R2 jelentése 1-4 szénatomos, a- vagy ß-furilcsoporttal vagy a- vagy /3-tieniloxi-, valamint avagy /3-tiencsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek, amelyek a korábban ismert PGI2 analógoknál specifikusabb hatással és hosszabb hatástartammal rendelkeznek, úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, és R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet hidrogénatomot vagy könnyen lehasítható védőcsoportot — alkalmas elektrofil reagens jelenlétében egy (II) általános képletű vegyületté — a képletben R1 és R2 az (I) általános képletű, R3 és R4 a (II) általános képletű vegyülettel kapcsolatban megadott jelentésű, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — ciklizálunk, majd aüott esetben a kapott (ül) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és/vagy R4 védőcsoportot jelent, a védőcsoportot lehasítjuk, és olyan (ül) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R‘ és R2 az (I) általános képlettel, X a (ül) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű és R3 és R4 hidrogénatomot jelet, egy (ül) általános képletű vegyületet, R\ R\ R3, R4 és X jelentése a fenti, HX lehasításával egy (TV) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R1 és R2 az (I) általános képlettel, R3 és R4 a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, ha a (IV) általános képletben R3 és/vagy R4 nem hidrogénatomot jelent, ezeket semleges vagy alkálikus körülmények között lehasítjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R* és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, R3 és R4 hidrogénatomot jelent adott esetben egy (ül) általános képletű vegyületet, ahol R3 védőcsoportot jelent, amelyeket a HX vegyülettel egyidőben lehasítjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 és R2 a korábban az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, egy adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 a fentiekben definiált kationt jelent, és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadott észterezéssel átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R1 alkilcsoportot jelent, és R2 a korábban, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadott jelentésű és R1 alkilcsoportot jelent, elszappanosítással átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 a korábban megadott jelentésű és R1 a fentiekben definiált fiziológiailag elfogadható kationt jelent, adott esetben egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadott jelentésű és R1 fiziológiailag elfogadható fém-iont, ammonium- vagy primer, szekunder vagy tercier aminból levezethető oiont jelent, az R1 jelentésében szereplő iont kicseréljük egy másik kationra. Az R2 csoportok közül különösen előnyösek a következők: 3-tienil-oxi-metil-, 2- tienil-oxi-metil-, 3- furil-2-etil- és 2-furil-2-etil-csoport. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek a következő szakirodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatók elő: JACS 91, 5675 (1969). Tetrahedron lett. 311 (1970), 7 206 361. és 7 209 758. számú holland szabadalmi leírások, illetve 2 524 955. és 2 742 407. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok. A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásához (ül) általános képletű vegyületekké olyan elektrofil reagenseket használhatunk, amelyek az a-hidroxi-olefinekkel gyűrűzáródási reakcióba lépve tetrahidro-furán-származékokat szolgáltatnak. Ilyen például a jód, jód-klorid, kálium-jodid, N-bróm-imidek, így N-bróm-szukcinimid, N-bróm-kámfor-imid vagy l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoin. A reakciót előnyösen inert oldószerben, így például vízben, metilén-kloridban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidro-furánban vagy 1,3-dimetoxi-etánban hajtjuk végre. Heterogén és homogén oldószerelegyek egyaránt felhasználhatók. A reakcióhőmérséklet —70 °C és +30 °C között változhat, és a reagáltatást adott esetben savmegkötőszer, így például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezhetjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint egy (H) általános képletű vegyületet vízben, 0 — 10 °C hőmérsékleten, 1, 2-3 ekvivalens kálium-jodiddal, nátrium-karbonát jelenlétében, inert gázban, keveredés közben reagáltatunk, a KJ3 feleslegét nátrium-tioszulfat oldattal redukáljuk és a (III) általános képletű, X helyén jódatomot tartalmazó ciklizálási terméket kloroformmal extraháljuk. A kapott vegyüld külön tisztítás nélkül tovább reagáltatható. Ha az általános képletben R3 és R4 védőcsoportot jelent, ez adott esetben lehasítható. Ez akkor célszerű, ha olyan védőcsoportról van szó, amelyet savas katalízissel kell eltávolítani, mint például az acetál- vagy THP-csoport, mert a (TV) általános képletű vegyületek savakkal szemben instabilak. A védőcsoport savas katalízissel célszerűen alkoholos vagy vizes/alkoholos oldószerben hasíthatok le. Savként híg ásvány’ savak vagy szerves savak, így p-toluol-szulfbnsav, oxálsav vagy ecetsav használhatók. Ha acetil-védőcsoportról van szó, ez alkálikus közegben hasítható le. A (ül) általános képletű vegyületekből a HX vegyületet bázisokkal, adott esetben oldószer jelenlétében hasítjuk ki. így a (TV) általános képletű vegyületekhez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
