184766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-klór- 2-keto-biciklo[2,2,1]heptán-7-karbonsav-alkilészter előállítására
A találmány tárgya eljárás oly 5-klór-2-oxo-biciklo[2,2,l]heptán-7-karbonsav-alkilrészterek előállítására, amelyek értékes kiindulási anyagok különösen prosztadiénsav-származékok előállítására. A prosztadiénsav és származékai, amelyeket prosztaglandinoknak neveznek, nagy biológiai aktivitásúk folytán az utóbbi időben mind az ember-, mind az állatgyógyászatban az érdeklődés középpontjába kerültek. E tény következtében intenzív kémiai kutatás indult meg az ilyen típusú vegyületek területén, elsősorban abból a célból, hogy a termékek totálszintézis útján legyenek előállíthatók. A prosztaglandinok szintézisére már javasoltak különböző kiindulási vegyületeket. Az eddig ismert szihtézisek egyik útja norbomadiénből indul ki; ebben a szintézisben fontos közbenső termékként szerepel az 5-bróm-2-oxo-biciklo[2,2,l]heptán-7-karbonsav-metilészter, amelyet a következő reakciósor útján állítanak elő: a csatolt rajz szerinti A) reakció-vázlaton feltüntetett (II) képlet szerinti norbomadiént hangyasavval és paraformaldehiddel reagáltatják, az így kapott (ül) képletű 2-formiloxi-7- -formil-oximetil-triciklo[2,2,l,03 5]heptánt kénsavvá (IV) oxidálják és ezt tömény hidrogén-bromiddall az (Va) képletű 5-bróm-2-keto-biciklo(2,2,l)heptán-7-karbonsavvá hasítják. Ez utóbbi savat azután diazometánnal észterezik és így a megfelelő (Vb) képletű metilésztert kapják, amint ezt az (A) reakció-vázlat szemlélteti. Az így előállított (Vb) képletű észter a prosztaglandinok és származékainak szintéziséhez szükséges konfigurációval rendelkezik. Ennek az eljárásnak azonban számos hátránya van. A szintézis első lépésében, a (II) képletű norbomadiénnek a (III) képletű vegyületté történő átalakításánál nagy hangyasav-felesleggel kell dolgozni és a reakció befejeztével a reakcióelegyet nagy mennyiségű vízzel kell hígítani. Ezáltal az extrahálószerként alkalmazott éterből is nagy mennyiségekre van szükség és e reakció termelési hányada alacsony. További fontos hátrány az, hogy az (Va) képletű sav észterezésére diazometánt alkalmaznak, amely egyrészt robbanásveszélyes, másrészt karcinogén hatású anyag és emiatt az eljárás ipari méretű alkalmazása gyakorlatilag lehetetlenné válik. Javasolták már ennek a norbomadiénből kiinduló szintézis-útnak egy olyan módosítását is, amely szerint nem az említett (Vb) képletű 5-bróm-2-oxo-bíciklo(2,2,l)heptán-7-karbonsav-metilészter szerepel közbenső termékként. hanem 5-k!ór-2-oxo-biciklo(2.2.1)heptán-7-karbonsav, amelyet azután nem az alkilészteren keresztül dolgoznak fel tovább prosztaglandinokká. A jelen találmány az említett, norbomadiénből kiinduló szintézis-út egy új változatára irányul, amely kiküszöböli az eddig ismert eljárásmódok említett hátrányait és amellyel a prosztaglandinok szintézise egyszerű módon, könnyen megvalósítható műveletekkel válik lehetségessé. A találmány tárgya a csatolt rajz szerinti (I) képletű 5-klór-2-keto-diciklo(2,2,l)heptán-7-karbonsav-alkilészterek — e képletben R' 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — előállítására szolgáló eljárás. E vegyületeket oly módon állítjuk elő a találmány értelmében, hogy norbomadiént 1:10 és 1:18 közötti mólarányban hangyasavval és emellett paraformaldehiddel reagáltatunk valamely erős sav jelenlétében, majd a reakció befejezése után 40-80% hangyasavat ledesztillálunk, a kapott olajszerű maradékot jég-víz-elegybe öntjük, a szerves réteget elkülönítjük, a vizes réteget valamely szerves oldószerrel, előnyösen éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesít1 2 jük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, valamely szervetlen sóval szárítjuk és ledesztilláljuk. A desztillátumot acetonban oldjuk, majd króm-trioxid és valamely erős szervetlen sav elegyével oxidáljuk, a kapott oxidációs terméket átkristályosítjuk és ezt a szilárd terméket felemelt hőmérsékleten valamely rövidszénláncú alkohollal és gázalakú hidrogén-ldoriddal kezeljük, majd az alkoholt ledesztilláljuk és a kapott (I) képletű alkilésztert vízből vagy víz és valamely rövidszénláncú alkohol elegyéből átkristályosítjuk. Öy módon igen tiszta 5-klór-2-biciklo[2,2,l]heptán-7-karbonsav-a!kilésztereket állíthatunk elő, csaknem mennyiségi hozammal. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezéséhez nincsen szükség költséges üzemi berendezésre, olcsó és könnyen hozzáférhető anyagokkal dolgozunk és az eljárás nehézség nélkül vitelezhető ki nagyüzemi méretekben is. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a víz oldószerként való alkalmazása számottevő mértékben növeli a munka biztonságát és egészségügyi szempontból is előnyös. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány semmilyen szempontból nincs e konkrét kiviteli példákra korlátozva. 1. példa 2-Formiloxi-7-formiloximetil-tríciklo[2,2,2,03S]-heptán-(III) képletű vegyidet 2400 ml tömény hangyasav, 120 g paraformaldehid és 45 ml kénsav elegyéhez 20 °C hőmérsékleten, élénk keverés és mérsékelt hűtés közben, nitrogén-légkörben 1 óra alatt hozzáadunk 396 g norbomadiént. A reakcióelegyet azután még további 3 óra hosszat keverjük. A reakció befejeződése után 1560 ml (65 %) hangyasavat vákuumban ledesztillálunk a reakcióelegyből, a desztillációs maradékot ugyanolyan térfogatú jeges vízzel hígítjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes fázist 300-300 ml éterrel háromszor extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és ledesztilláljuk. Ily módon 771,5 g 2-formiloxi-7-formiloximetil-triciklo[2,2,l,03-5] heptánt (az elméleti hozam 91,5%-a) kapunk, amely 1 mm Hg nyomáson 124-126 °C- on forr. 2. példa 5-Klór-2-oxo-biciklo[2,2 ,l]heptán-7-karbonsav-metilészter-(I) képletű vegyidet, R' = metil 220 g 2-oxo-triciklo[2,2,l3s]heptán-7-karbonsavat 5000 ml abszolút metanolban oldunk és az oldatba viszszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk be 6 óra hosszat. A reakció befejeztével a hidrogén-klorid és metanol elegyét vákuumban ledesztilláljuk, a desztillációs maradék kristályos alakban megdermed. Ezt a nyers terméket vízből átkristályosítjuk; ily módon 250 g analitikai tisztaságú 5-klór-2-oxo-biciklo[2,2,l]heptán-7-karbonsav-metilésztert (az elméleti hozam 84%-a) kapunk, amely 75— —75,5 °C-on olvad. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IV) képletű 2-oxo-triciklo[2,2,l,03-5]heptán-7-karbonsavat ismert módon, 2-formiloxi-7-formiloximetil-triciklo-[2,2,l,03-5]hetptán acetonos oldatban, kénsavas króm-trioxiddal (Jonés-reagens) való oxidációja útján állítunk elő. 2 184 766 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
