184754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metándiol és penicillánsav-1,1-dioxiddal képzett kettős észterei előállítására
1 2 szula, cukorka, pasztilla, por, szirup, elixir, vizes oldat, szus/pen/ió sth. alakjában, a hagyományos gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban. Az aktív komponensnek a vivőanyaghoz viszonyított mennyisége természetesen függ az aktív komponens kémiai jellegétől, oldhatóságától és labilitásától, valamint a kiválasztott adagolási formától. Orális használatra szánt tabletták esetében általában használt vivőanyag a laktóz, nátríum-citrát és a foszforsav sói. A tablettákban rendszerint különböző szétesést elősegítő anyagokat — például keményítőt — és kenőanyagokat — például magnézium-szterátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot — alkalmazunk. A kapszula formában való irális bevitelhez hasznos hígítószer a laktóz és a nagymolekulasúlyű etilén-glikolok, például a 2000- 4000 molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha orális alkalmazáshoz vizes szuszpenzióra van szükség, az aktív komponenst emulgeáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy íz-anyagok adagolhatok. A parenterális bevitelhez — amely intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazást foglal magában — rendszerint az aktív komponens steril oldatait állítjuk elő, az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és az oldatokat pufferoljuk. Intravénás alkalmazáshoz ellenőriznünk kell az oldott anyagok össz-koncentrációját, annak érdekében, hogy a készítmény izotóniás legyen. Mint korábban jeleztük a találmány szerinti antibakteriális vegyületek emberben használhatók és az alkalmazandó napi adag nem különbözik jelentősen más, a gyógyászatban alkalmazott penicillin antibiotikumokétól. Az adott beteg esetében a megfelelő dózist végülis a gyógyszert előíró orvos fogja meghatározni és ez várhatóan függni fog a beteg korától, súlyától és egyedi reakciójától, valamint a tünetek minőségétől és súlyosságától. A találmány szerinti vegyületeket perorálisan rendszerint a kb. 20-kb. 100 mg/testsúly-kilogramm/nap tartományba eső adagolásban, parenterálisan pedig a kb. 10-kb. 100 mg/testsúly-kilogramm/nap tartományban alkalmazzuk, többnyire több részre elosztva. Egyes esetekben ezeken a tartományokon kívüleső dózisok alkalmazása válhat szükségessé. A következő példákat és készítményeket csupán további szemléltetés céljából mutatjuk be. Az infravörös (IV) spektrumokat kálium-bromid tablettákban (KBr tabletták) vettük fel és a jellegzetes abszorpciós sávokat hullámszámban (cm'J) adjuk meg. A mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR) 60 Mhz-en vettük fel deuterált kloroformmal (CDCM vagy deuterált dimetil-szulfoxiddal (DMSO-d^) előállított oldatokban és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg a tetramctil-szilánra vonatkoztatva. A csúcsok alakjával kapcsolatban a következő rövidítéseket használjuk: s-szingulett, d-dublett, t-triplett, q-kvadruplett és m-multiplett. 1. példa Penicillánsav-1 ,l-dioxíd-6-(2-fenil-acetamido)-penicillanoil-oxi-metilészter 1,3 g 6-{2-fenil-acetamido)-penidillánsav-káliumsó 20 ml dimetil-szulfoxiddal előállított oldatához keverés mellett hozzáadunk 845 mg penicillánsav-1,1-dioxid-klór-metilésztert, majd néhány milligramm nátrium-jodidot. A kevertetést egy éjjelen át kb. 25 °C- on folytatjuk, majd a reakcióelegyet 140 ml jeges vízbe öntjük. A pH-t 8,5-re emeljük, majd a keverést befejezve a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízzel mossuk, is^SO^ fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilymódon 600 mg nyers anyagot kapunk. A nyers anyagot szilikagélen kromatografáljuk és az oszlopot ecetil-acetát-hexán 1:1 eleggyel eluáljuk. Ily módon 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 12%). Az IR-spektrum (CDCM abszorpciós helyei: 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s), 5,8-5,3 (m), 4,65 (t), 4,45 (s), 3,65 (s), 3,45 (d), 1,62 (s) és 1,48-1,4 (m) ppm, 2. példa penicillánsav-1 ,l-dioxid-6-(2-fenoxi-acetmido)-penicillanoil-oxi-metil-észter 1,4 g 6-(2-fenoxi-acetamido)-penicillánsav-káliumsót, 845 mg penicillánsav-1,1-dioxid-klór-metilésztert, 20 ml dimetil-szulfoxidot és néhány milligramm nátrium-jodidot egy éjjelen át kb. 25 °C-on keverünk. Az elegyet 140 ml jeges vízbe öntjük és a pH-t 8,5-re állítjuk be. A kapott vizes rendszert etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, Na2SO^ fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 660 mg nyers vegyületet kapunk. A nyers anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát-hexán 1:1 elegyet alkalmazva. Ily módon 230 mg. cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelj: 13%). Az IV-spektrum (KBr tabletta) 1786 cm'-nél mutat abszorpciót. Az NMR-spektrum abszorpciós helyei: 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s), 1,44 (s), és 1,4 (s) ppm. 3. példa Penicillánsav-1,1 -dioxid-klór-metilészter 24 g penicillánsav-1,1-dioxidot feloldunk 125 ml N,N-dimetil-formamidban és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 9,5 ml diizopropil-etil-amint, majd 45 ml klór-jód-metánt. A keverést egy éjjelen át folytatjuk és a reakcióelegyet hozzáadjuk 300 ml vízhez. A pH-t 8,5-re állítjuk be és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A megszárított kivonatot vákuumban szárazra pároljuk, ilymódon gumiszerű nyersterméket kapunk (8,9 g). A nyers terméket további, hasonló tisztaságú anyaggal egyesítjük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát-hexán 1:1 elegyet alkalmazunk. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely vékonyréteg-kromatográfiás elemzés során csupán egyetlen foltot mutat. Az IV-spektrumban (KBr tabletta) 1801 cm'-nél látható abszorpciót. Az NMR-spektrum (CDCU) abszorpciós helyei a következők: 6,0 (d, 1H, J = 6Hz), 5,7 (d, 1H, J = 6Hz), 4,7 (t, 1H J = 3,5 Hz), 4,5 (s, 1H), 3,55 (d, 2H, J = = 3,5 Hz), 1,7 (s, 3H) és 1,5 (s, 3H) ppm. 4. példa Penicillánsav-1,1 -dioxid-jód-metilészter 7,9 g Penicillánsav-1,1-dioxid-klór-metilésztert 100 ml vízmentes acetonban oldunk, nitrogén atmoszférában 21,0 g nátrium-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 150 ml etil-acetátban és 150 ml vízben oldjuk A szerves réteget elkülönítjük, a vizes réteget fris* etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 184.754 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
