184754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metándiol és penicillánsav-1,1-dioxiddal képzett kettős észterei előállítására
1 2 A találmány új, antibakteriális hatású vegyületek, közelebbről a metándiol kettős észtereinek az előállítására irányul, amelyekben a metándiol egyik hidroxilcsoportját egy 6-acil-amino-penicillánsav-vegyület karboxilcso portjával, a metándiol másik hidroxilcsoportját pedig a penicillánsav 1,1-dioxidjának karboxilcsoportjával észtereztük, A találmány leírásában ismertetjük, továbbá a penicillán-sav-1,1-dioxid ó’-amíno-penicillanoil-metilészterének, halo-metilésztereinek, akil-szulfonil-metilésztereinek és aril-szulfonil-oxi-metilésztereinek előállítását. Ezek a vegyületek hasznos közti termékek a találmány szerinti antibakteriális anyagok előállítási eljárásában. A 2 824 535 számú, 1978. december 14-én megjelent Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat és az 1978. július 12-én engedélyezett, 19 601 számú iráni szabadalmi hidrolizálható észtereit írja el, melyek antibakteriális szerek és béta-laktamáz inhibitorok. A penicillánsav-1,1-dioxid és in vivo könnyen hidrolizálható észterei fokozzák egyes penicillin és cefalosporin vegyületek antibakteriális hatékonyságát bizonyos baktériumokkal szemben. Az 1971. március 23-án engedélyezett 764 688 számú belga szabadalmi leírás a következő vegyületeket tárgyalja: a. ) 6-acil-amino-penicíllánsavak egyes 6’-acil-amino-penicillanoil-oxi-metil-észterei, b. ) 6-amino-penicillánsavak egyes ó’-acil-amino-penicillanoil-oxo-metil-észterei, c) 6-amino-penicillánsavak 6 -amino-penicillanoíl-oxi-metil-észterei és d.) a 6-amino-penicillánsav klór-metil-észtere. A 3 850 908 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás több természetes, bioszintetikus és félszintetikus penicillin vegyület klór-metil-észtereit ismerteti. A találmány szerinti antibakteriális anyagok hatékonyan szívódnak fel emlősök gyomor-bél-traktusából és felszívódás után 6-acil-amino-penicillánsawá és penicillánsav-1,1-dioxiddá alakulnak. A találmány tárgya eljárás l általános képletű antibakteriális anyagok — ahol R1 2-fenil-acetil- vagy 2- -fenoxi-acetil-csoport-előállítására. A találmány szerinti eljárásnál a IV általános képletű vegyület — ahol X jelentése valamely kilépő csoport - és e vegyület sói hasznos intermedierek. Ezekben a vegyületekben X jelentése például klór-, bróm-, jódatom, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxí-csoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport. A találmány tehát az V képlettel leírható penicillánsav származékainak előállítására vonatkozik. Az V képletben egy csoportnak a kétgyűrűs maghoz szaggatott vonallal való kapcsolása azt jelenti, hogy az adott csoport a kétgyűrűs mag síkja alatt helyezkedik el. Az ilyen helyettesítőt alfa-konfigurációjúnak nevezzük. Ezzel szemben valamely csoportnak a kétgyűrűs maghoz folytonos vonallal való kapcsolása arra mutat, hogy az a csoport a mag síkja fölött kapcsolódik. Ez utóbbi konfigurációt béta-konflgurációnak nevezzük. A jelölés-rendszer alkalmazásával az I általános képletű vegyületeket a penicillanoil-oxi-metil-penicillánsav-észterek (V A) származékaiként nevezzük el. A két gyűrűrendszer megkülönböztetésére *> • ” jelöléssel ellátott helyzeteket alkalmazunk. A találmány szerinti, egyik lehetséges eljárás alapján az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű karbonsav-sót egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben Rl és X jelentése a fent megadott és M egy karbonsavval sót képző kation. A VI általános képletű vegyület előállítása során számos kation használható a karbonsav sójának képzésére, de a leggyakrabban alkalmazott sók a következők: alkálifém-sók, például nátrium- és kálium-sók, alkáliföldfém-sók, például kalcium- és bárium-sók, és tercier amin-sók, például trietil-amin-, trimetil-amin-, tributil-amin-, diizopropil-etii-amin-, N-metil-morfolin-, N-metil-pirroliain-, N-metil-piperidin-, N,N-dimetil-piperazin- és 1,2,3,4- -tetrahid s okinolin -sók. A VI és VII általános képletű vegyület reakcióját rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket poláris szerves oldószerben reagáltatjuk kb 0 °C — kb. 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25-50 °C között. A VI és VII általános képletű vegyületeket rendszerint lényegében ekvimoláris arányban reagáltatjuk, de bármelyik reagensből alkalmazhatunk — például legfeljebb tízszeres - felesleget. Számos oldószer alkalmazható, de rendszerint előnyös a viszonylag poláris oldószerek alkalmazása, mivel ez a reakcióra gyorsító hatást fejt ki. Felhasználható jellegzetes oldószer például az N,N-dimetil-formamid, az N,N-dimetil-acetamid, az N-metil-pirrolidon, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszfor-amid. A reakcióidő számos tényező függvényében változik, de kb. 25 °€-on általában több órás — pl. 12—24 órás — reakcióidőt alkalmazhatunk. Ha X jelentése klór- vagy brómatom, esetleg előnyös lehet kb. 1 mólegyenértéknyi mennyiségű alkálifém-jodid hozzáadása, amely a reakcióra gyorsító hatást fejt ki. Az I általános képletű vegyületet szokásos módon különítjük el. Ha vízzel elegyedő oldószert alkalmazunk, rendszerint elegendő, ha a reakcióelegyet egyszerűen fölös mennyiségű vízzel hígítjuk. A terméket ezután vízzel nem elegyedő oldószerbe, például etil-acetátba visszük át, extrakcióval, majd a terméket az oldószer elpárologtatásával kinyerjük. Ha vízzel nem elegyedő oldószert használunk, rendszerint kielégítő hatást eredményez az oldószer vízzel való mosása, majd a terméknek az oldószer elpárologtatásával való kinyerése. Az 1 általános képletű vegyület ismert módszerekkel, például átkristályosítással és kromatografálással tisztítható, de figyelembe kell venni a bétalaktám gyűrűrendsze labilis voltát. Az előző eljárás egyik változata I általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy egy VII általános képletű vegyületet egy IX általános képletű vegyülettel reagáltatunk,— amely képletekben R1, M és X jelentése az előzőekben megadott. A VIII és a IX általános képletű vegyületek reakcióját pontosan olyan körülmények között hajtjuk végre, mint a VI és VII általános képletű vegyületek reakcióját. összefoglalva, a találmány szerinti eljárás lényege, hogy egy XI általános képletű savat egy XII általános képletű vegyülettel — e képletben R1 a már megadott jelentésű, m és n közül az egyik 0 és a másik 1, és ha m értéke 0, Y jelentése -OM csoport, ha m értéke 1, Y klór-, bróm-, vagy jódatom, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-oxi- vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport, ha n értéke 0, Z egy -OM csoport, és ha n értéke 1, Z klór-, bróm-, jódatom, 1-4 szénatomos alkil-szilfonil-oxi-184.754 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
