184750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa-béta-laktám-dikarbonsav antibiotikum D-diammóniumsójának előállítására

1

2

A találmány tárgya eljárás oxa-beta-laktám antibiotikum 1 képletű diammóniumsójának előállítására, e só kristályos formában az alfa-karboxi-p-hidroxi-fenil-acetil-oldallán kirablással rendelkező centruma miatt D-konfigurációjú és L-epimer diammóniumsótól lényegileg mentés.

Az 1979. február 6-án nyilvánosságra hozott 4,138,486 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti az antibiotikus 1-oxa-beta-laktám-dikarbonsavat, melyből a találmány szerinti diammóniumsót előállítjuk. A szabadalmi leírás említést tesz a dikarbonsav sóiról, beleértve a nátrium-és káliumsót, és aminsókat, mint a trietil-ammónium-sót és a prokainsót. A dikarbonsav sói az antibiotikum parenterálisan alkalmazható formái. A legtöbb beta-laktám antibiotikumhoz, így a parenterálisan alkalmazott penicillinekhez és cefalosporinokhoz hasonlóan a fenti antibiotikum sóalakja a leggyakrabban használt gyógyászati forma. A gyógyszerészetileg elfogadható sóforma előnyösen stabil, kristályos só, amely fiziológiás folyadékokkal összeférhető és azokban oldódik.

Bár az oxa-beta-Iaktám-dikarbonsavak gyógyszerészetileg elfogadható sói ismertek, eddig nem állították őket elő- kívánt stabilitású kristályos formában. Például az oxa-beta-laktám-dinátriumsót amorf szilárd' alakban preparálták. Az 1979. április 24-én nyilvánosságra hozott, 32,840 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a kristályos, D-konfigurációjú oxa-beta-laktám-szeszkvinátriumsót írja le mint az antibiotikum gyógyszerészetileg elfogadható formáját.

A találmány tárgya eljárás az I képletű oxa-beta-iaktám-D-diammóniumsónak kristályos, L-diammóniumsótól alapjában véve mentes formában való előállítására. E vegyületet úgy állítjuk elő, hogy

(a) a II képletű oxa-beta-laktám-dikarbonsav vizes oldatához acetont adunk,

(b) a fenti sav vizes acetonos oldatához 15-30 °C közötti hőmérsékleten annyi ammónium-hidroxid-oldatot adunk, hogy az oldat pH-ja 6-7‘5 legyen,

(c) az oldatot, melyben az oxa-beta-Iaktám-dikarbonsav D- vagy L-epimer formában vagy ezek keverékének formájában van jelen, a zavarosodási pont eléréséig acetonnal tovább hígítjuk,

(d) kikristályosítjuk a diammóniumsónak L-e pintértől lényegében mentes D-epimerhét,

(e) adott esetben a (d) művetlben kapott D-diammóniumsót. nagynyomású folyadékkromatográfiával feldúsítjuk, és *

(f) adott esetben a D-epimerben feldúsított diammóniumsó vizes oldatát 20-30 °C között vízzel elegyedő szerves oldószerrel hígítjuk a zavarosodási pont eléréséig és kikristályosítjuk az L-epimertől alapjában véve mentes D-epimert.

A találmány eljárást ad meg az oxa-beta-laktám antibiotikum 1 képletű D-diammóniumsójának előállítására, mely szerint

(a) az oxa-beta4aktám antiobiotikum I képletű diammóntumsójának D,L-epimer keverékét vízben oldjuk és az oldathoz a zavarosodási pont eléréséig vízzel elegyedő szerves oldószert adunk, és

(b) kikristályosítjuk a diammóniumsó L-epimertől alapvetően mentes ©-epimerjét.

A kristályos D-ammóniumsót a találmány szerint előállítva, vagy vizes szerves oldószerből való kristá2 '

lyosítás esetén tetrahidrát alakjában kapjuk meg. A kristályos tetrahidrátsó 1,54 Â hullámhosszúságú rés/nikkel sugárzással kapott kristálydiffrakciós por-röntgenképe - ahol d az interplanáris közt és Ijlj a relatív intenzitást jelenti - a következő:

d

I/I, x 100

9,60

1 1

8,79

50

8,11

50

7,25

10

6,62

5

5,92

35

5,10

10

4,58

40

4,35

100

3,40

15

3,67

10

3,54

1

3,36

15

3,21

10

3,10

5

2,97

10

2,82

10

2,17

5

2,62

5

2,41

1

2,35

5

2,30

1

2,19

1

2,05

1

A diammóniumsó elektrometrikus titrálása

dimetil-formamidban) 7,38 kezdeti pH-t és a következő pKa értékeket adja: 5,0 (COO’), 6,2 (COO‘), 9,5 (2 NH4+) és 12,9 (p-hidroxicsoport).

Az I képletű diammóniumsót szabályszerűen 7-0- - {D-[karboxi-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino}- -7a-metoxi-3- £ [(l-metiI-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metilJ-8- -oxo-5-oxa-l-aza-biriklo[4,10]okt-2-én-2-karbonsav-diammóniumsóként jelöljük meg. Az egyszerűség kedvéért itt a diammóniumsót D-diammóniumsónak vagy oca-beta-laktám-D-diammóniumsónak nevezzük.

A találmány szerint előállított kristályos D-diammóniumsó alkalmas gyógyászati forma, amely a szokásos hőmérséklet és páratartalom mellett stabil. A só nagyobb mennyiségben tárolható későbbi felhasználás, például ampullázott egységdózisok kiszerelése számára.

A találmány szerint előállított diammóniumsó az L-epimer formától lényegében mentes D-epimer formában kristályosodik ki. A D-epimer só nagyobb baktériumellenes hatásosságot mutat egyes Gram-negatív baktériumokkal, például Escheríchei colivan szemben, mint a D,L-formájú só.

A találmány szerinti eljárással úgy állítunk elő kristályos D-diammóniumsót, hogy a II képletű oxa-beta-laktám-dika[bonsavat vízben oldjuk és az oldatot körülbelül 10 térfogat% acetonnal hígítjuk. Az oldat pH- jár ammónium-hidroxiddal pH 6-7,5-re állítjuk be, majd a zavarosodási pont eléréséig tovább hígítjuk acetonnal. Álláskor kristályos D-diammóniumsó válik ki, melyet az anyalúgtól elválasztunk.

Az eljárásban használt II képletű dikarbonsav L-epimer formában,lvagy a D- és az L-epimerek keverékének formájában lehet jelen,

A dikarbonsav vizes oldatának töménysége előnyösen 10%, de 5-15% koncentrációk is alkalmazhatók.

184.750

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60