184729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fém-olefin-vegyületek előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás fém-olefin-vegyületek előállítására. A (I11B) általános képletű transz-fém-olefin-vegyületek - a képletben R-,q jelentése klóratom, X jelentése oxigénatom Z jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, M alkálifématomot jelent — jobban addicionálódnakaz (1) általános képletű 17-keto-szteroidokra — a képletben R6 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R|t jelentése hidrogénatom, vagy egy a-ORjja vagy P-ORjja általános képletű csoport, ahol Rjja jelentése hidrogénatom vagy TMS, azzal a megkötesse!, hogy ha Rj( -ORj általános képletű csoportot jelent, a....jel a képletben egyes kötést jelent, Rjg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, ahol a ~ jel azt jelenti, hogy az Rjg csoport a- vagy ^-konfigurációban is jelen lehet, a » .....jel egyes vagy kettős kötést jelent —, mint a megfelelő cisz izomerek. Az addiciós reakció termékei az (5) általános kcpletű 16-helyettesítetlen pregnánok — a képletben R6, Rj j és R^ a fenti jelentésű, R2i jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport — amelyek az irodalomból jól ismert módszerekkel átalakíthatok a megfelelő, hasznos tulajdonságokkal rendelkező 16-helyettesített kortikoidokká. A cisz-fém-olefin-vegyületek a (IIIA) általános képlettel foglalhatók össze, ahol RTM, X, Z és M a korábban megadott jelentésű. A ’(IÍIA) és (11IB) általános képletű fém-olefin-vegyületeket a megfelelő (IIA), illetve (IIB) általános képletű olefinekből állíthatjuk elő, a képletben R7q, X és Z a fenti jelentésű. A fentiek alapján kívánatos, hogy a kiindulási olefineket úgy állítsuk elő, hogy a kapott izomer elegyben a transz izomer részaránya minél nagyobb legyen. A (IIA) és (IIB) általános képletű olefinek előállítására ismert módszerek viszont igen alacsony transz/cisz aránnyal vezetnek a végtermékhez, azaz a kívánttal éppen ellentétes eredményre vezetnek. A találmány szerinti eljárással (IIA) és (IIB) általános képletű olefinek elegye és ezeken keresztül a (IIIA) és (IIIB) általános képletű vegyületek igen nagy, 70:30-nál nagyobb transz/cisz aránnyal állíthatók elő. A Rec. trav. chim. 77, 753 (1958) irodalmi helyen olyan eljárás kerül leírásra, amellyel klór-acetaldehid-dietil-acetált savas katalizátorral melegítve l-klór-2- -etoxi-etilénné alakítanak. A 755. oldalon a szerzők azt írják, hogy a termék nagyobb részben a císz-izomerből állt. A találmány szerinti eljárással meglepő és teljesen váratlan módon jutunk olyan termékhez, amelyben a transz/cisz arány nagyobb, mint 70:30. A Rec. trac. chim. 74, 271 (1955) publikáció 1,2- -diklór-2-etoxi-etán dehidrohalogénezésére vonatkozik, amelynek terméke l-klór-2-etoxi-etilén. A cikk 274. oldalán található megállapítás szerint a termék ... körülbelül 75% cisz-izomert és 25% alacsonyabb forráspontú transz-izomert tartalmazott. A Chem. Bér. 91, 380 (1958) cikkben közölt módszer szerint 1,2-diklór-2-etoxi-etánt alakítottak l-klór-2-etoxi-etilénné, egy tercier-amin és hő alkalmazásával-. A leírt különböző reakciókörülmények között elsődlegesen a cisz-izomert kapták. A 2 210 010. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint az 1,1 -diklór-2- -metoxi-etánt metoxiddal reagáltatva l-klór-2-metoxi-etilénné alakították. A cisz-izomer részaránya (54%) nagyobb volt, mint a transz-izomer részaránya (46%). A Rec. trav. chim. 70, 289 (1951) folyóiratban megjelent cikk szerint diklór-acetaldehidet dietil-acetállal reagáltatva alakítottak 1-klór-2-etoxí-etilénné, aktív cink-por felhasználásával.. A 293. oldalon a szerzők leírták, hogy a cisz-izomer mennyisége 4-5- ször nagyobb, mint a transz-izomer mennyisége. A Rend. 1st Lombardo Sei. Pt. Classe Sei. Mat. e Nat. 94A, 600 (1960) publikáció szerint az 1,2-diklór-2-izobutoxi-etánt l-klór-2-izobutoxi-etilénné alakítva, tercier amin és sósav felhasználásával, 75-90%ban cisz izomert tartalmazó termékhez jutottak. Valamennyi fentemlített cikk megegyezik abban, hogy a transz-izomer lényegesen kisebb mennyiségben keletkezik, mint a cisz-izomer. Ezek azonban csak empirikus megfigyelések, és a publikációkban a lehetséges mechanizmusról nem történik említés. 1976-ban azonban E. Taskinen és E. Sainio (Tetrahedron 32, 593 /1976/) termodinamikai számításokat közölt, amelyek szerint a cisz-izomer kisebb entalpiája következtében keletkezik dominánsan. így a területen átlagos ismeretekkel rendelkező szakember mind az elméleti megfontolások, mind a korábbi kísérleti eredmények alapján azt várná, hogy a transz/cisz-izomer arány lényegesen kisebb lesz, mint 50:50. Rendkívül meglepő tehát, hogy a találmány szerinti eljárással a (IIIA) és (IIIB) általános képletű, illetve a (HA) és (IIB) általános képletű vegyületek olyan elegyét lehet előállítani, amelyben a transz-izomernek a cisz-izomerhez viszonyított aránya nagyobb, mint 70:30. A találmány tárgya eljárás a (IIIA) és (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyületek előállítására - ahol R2Q, X, Z és M a korábban megadott jelentésű — úgy, hogy a kapott termékben a transz- és cisz-izomer (/HIB/ és /IIIA/ általános képletű vegyületek) aránya nagyobb legyen, mint 60:30. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — R2Q, X és Z a korábban megadott jelentésű, 0, jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy trimetil-amino-csoport —-15 és -120 °C közötti hőmérsékleten egy R-M általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-csoport, és M jelentése a korábban megadott. A (IIIA) és (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyületek felhasználhatók egy szén-oldallánc bevitelére a (2a-e) általános képletű 3-helyzetben védett 17-keto-szteroidokba, és így egy 16-telítetlen pregnán (/5/ általános képlet) keletkezéséhez vezetnek. Ez a vegyület könnyen átalakítható a 16-helyettesített hasznos kortikoidokká. A képletekben szereplő változó szubsztituensek jelentését a későbbiekben részletezzük. Az (I) általános képletű helyettesített etán-származékok vagy irodalomból ismertek, vagy ismert vegyületekből jól ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Az (I) általános képletű helyettesített etánszármazékokban R^q, X, Z és Q a korábban megadott jelentésű. Z előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport. 184.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
