184729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fém-olefin-vegyületek előállítására
1 2 Az R-M általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek bői, ismert eljárásokkal, könnyen előállíthatok. Az R-M általános képletben R jelentése előnyösen szekunder csoport, vagy primer, 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az M-mel jelölt alkálifématom lehet lítium-, nátrium- vagy káliumatom. Előnyös jelentése lítiumatom. Az R-M általános képletű vegyületek előnyös képviselői például a következők: n-butil-lítium-, propil-lítium, szek-butil-lítium, n-butil-kálium vagy izopropil-lítium. Legelőnyösebben n-butil-lítiumot használunk. Az (1) általános képletű helyettesített etán-származékot és az R-M általános képletű vegyületet vízmentes szerves oldószerben reagáltatjuk egymással; A szerves oldószernek azért kell vízmentesnek lennie, mert ha víz van jelen, a víz reakcióba lép az R-M vegyülettel, és így az R-M-vegyületet feleslegben kell venni. A szerves oldószerek közül előnyösen használhatók az éterek, így a tetrahidro-furán, dimetoxi-etán, dietil-éter, dioxán. Legelőnyösebben éter és egy szénhidrogén és/vagy aromás oldószerek elegyében dolgozunk, azzal a feltétellel, hogy az elegy valamennyi étert mindig tartalmaz. Előnyösen az éternek a lehető legnagyobb koncentrációban jelen kell lennie. A reakciót előnyösen tiszta tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet adjuk az R-M általános képletű vegyülethez, de fordítva is. A reagáltatást -15 és -120 °C előnyösen -30 és 90 °C, még előnyösebben -60 és -90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Magasabb hőmérsékleten a reakció gyorsabban játszódik le, mint alacsonyabb hőmérsékleten, amint e/ szakember számára nyilvánvaló. A reakció exoterm, ezért az R-M általános képletű reagenst nagyon lassan, általában 15 perc — 1,5 óra alatt adagoljuk. Miután a reakció exoterm, a reakcióelegyet hűteni kell ahhoz, hogy a reakcióhőmérséklet ne haladja meg a -15 °C-t. -90 °C-on a reakció általában 1 óra alatt, míg -30 QC-on körülbelül 15 perc alatt válik teljessé. -15 °C-on is végbemegy a reakció, a kitermelés azonban alacsony. Az alacsony kitermelés ellenére is igaz azonban, hogy a transz (IIIB) általános képletű vegyületnek a cisz (III A) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya nagyobb, mint 70:30. Ha a (IIA) és (IIB) általános képletű olefinok elegyét valamilyen okból el kívánjuk különíteni, az (I) általános képletű helyettesített etánt reagáltatjuk egy R-M általános képletű reagenssel — a képletekben a szubsztituensek a korábban megadott jelentésűek —, és így olyan reakcióelegyhez jutunk, amely a (IIA) és (IIB) általános képletű olefint és a (III) általános képletű fém-olefin-vegyületet tartalmazza. Annak érdekében, hogy az (I) általános képletű kiindulási anyagot maximálisan hasznosítsuk, előnyösen legalább 1 mól-ekvivalens R-M általános képletű reagenst használunk, még előnyösebben legalább 2 ekvivalens R-M reagenst alkalmazunk. Amikor a reakció teljessé vált (körülbelül 1 óra), a reakcióelegyhez egy proton-forrást adunk, amely a jelenlévő (IIIA) illetve (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyületet (IIA) és (IIB) általános képletű olefin-vegyületté alakítjuk. Proton-forrásként bármely enyhén savas vegyületet, így vizet, alkohol, karbonsavat, kénsavat vagy ammóniumsókat kell használni, de vigyázni kell arra, hogy az elegy pH-ja ne csökkenjen 6 alá. Előnyösen vizet, metanolt, eta'nolt, ecetsavat vagy ammónium-kloridot használunk proton-forrásként. Ha tiszta (IIB) általános képletű transz-olefint kívánunk elkülöníteni, ezt az irodalomból jól ismert eljárásokkal, például frakcionált desztillációval minden nehézség nélkül elkülönítjük. A reakcióelegyet ezután az irodalomból jól ismert módon dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során előnyösen az (I) általános képletű helyettesített etán egy ekvivalensére több mint 1,5 ekvivalens R-M általános képletű reagenst használunk. Még előnyösebb az 1,5-2 ekvivalens reagens felhasználása. A reagáltatást ugyanolyan módon és ugyanolyan körülmények között végezzük, mint ahogy a fentiekben a (IlA) és (IIB) általános képletű vegyületek előállítására ismertettük, azzal a különbséggel, hogy előnyösen 1,5-2 ekvivalens R-M általános képletű reagenst alkalmazunk, és nem használunk proton-forrást. A reakcióelegyben a transz (IIIB) általános képletű vegyületnek a cisz (IIIA) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya nagyobb, mint 7030. A (IIIA) és (IIIB) általános képletű, a transz izomerben feldúsult izomer elegyet vagy a tiszta (IIIB) általános képletű transz izomert ezután egy (I) általános képletű 17-keto-szteroid védett formájával (/2a/ - /2e/ általános képletek) reagáltatjuk, amikor egy (5) általános képletű 16-telitetlen pregnánhoz jutunk, amelyek könnyen átalakíthatok egy hasznos 16-helyettesített krotikoiddá. A fenti általános képletekben R., R.,, R, Rt, a korábban megadott jelentésű, Rt jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, azzal a felfetellel, hogy ketál esetében az Rj csoportok egymáshoz kapcsolódva etilén-ketált alkothatnak, R3 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet 1—3 szénátomos alkilcsoport. Az (1) általános képletű 17-keto-szteroid-vegyületek -R^, Rj j és R,g a korábban megadott jelentésű — szakember számára jól ismertek, vagy jól ismert vegyületekből ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. így például (1) általános képletű A > -1 7-ketO-szteroid vegyületek kerülnek ismertetésre a 2 902 559, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, különösen az 1. példában. A A4,”^-M7- -keto-szteroidok is ismertek, például a 2 838 551. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, azon belül is elsősorban a 9. és 10. példákból. A 6 a-metil-17-keto-szteroidok a 3 166 551. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek (8. példa). Az (1) általános képletű 160-metil-17-keto-szteroidok könnyen előállíthatok a megfelelő 17-keto-szteroidokból, például a 3 391 169. számú (75. és 76. példák), a 704 253 számú (2. oszlop és 1—3. példák), és 3 275 666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárás szerint. A B reakcióvázlaton a találmány szerinti vegyületek felhasználhatóságát szemléltetik. Az (1) általános képletű 17-keto-szteroidokat a (IIIA) és (IIIB) általános képletű fém-olefin-vegyületek elegyével végzett reagáltatás előtt védeni kell a 3-helyzetű szénatomon.Az androszt-4-én-7,17-dionok (/I/ általános képlet) 3- -enol-éter (/2a/ általános képlet), 3-enamin (/2b/ általános képlet) vagy ketál (/2c/ általános képlet) formájában védhetők. A helyettesítők itt is a leírás egészében, ha másként nem említjük, a korábban megadott jelentésűek. 184.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
