184724. lajstromszámú szabadalom • 2-(3-fenil-izoxazol-5-il)-benzoesav-származékok és azok sóinak és halogenidjeinek előállítása 3'-fenil-spiro-[izobenzofurán-1 (3H), 5'(4'H)-izoxazol]-3-on-származékokból
1 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 2-(3-fenil-5-Í7,oxazolil)-benzoesav-származékok és azok sóinak vagy halogenidjeinek előállítására. A találmány szerint egy 3Xfeni,)-sPiro-[izobenzofurän-1(311),5 '(4’H)-izoxazol]-3-on-származékot melegítünk vagy egy erős bázissal reagáltatunk vagy reakcióképes halogeniddel kezelünk vizes közegben. Az (I) általános képletben X és Y jelentése egymástól függetlenül lüdrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, fluor-(1-4 szénatoinos alkil)-, fenoxi-fenil- vagy cianocsoport. A 837.454. sz. belga szabadalmi leírás szerint az izoxazolil-benzoátok hatásos növényi növekedés szabályozó szerek. Az izoxazolil-5-il-benzoát-szárma^ zékokat általában az izodazolin-5-il-benzoát-származékok N-bróm-szukcinimiddel vagy diklór-diciano-benzokinonnal való reagáltatásával állítják elő. Az izoxazolin-5-il-benzoátokat vinil-benzoát-származékokból nyerik, és ez az eljárás igen nehézkes. A fenti, szabadalom szerinti eljárást az (A) reakcióegyenletek szemléltetik. A jelen találmány szerinti eljárást a (B) reakcióegyenletek mutatják be a kiindulási anyag előállításával együtt. A 3-(feniI)-spiro-[izobenzofurán-l(3H),5’(4’H)-izoxaz.ol]-3-on kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy valamilyen nítril-oxidot 3- -metilén-ftaliddal reagáltatunk. A „fluor-(l-^l szénatomos)-alkilcsoport” kifejezés 1- 3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen trifluor-metil-csoportot jelent. A „halogénatom” kifejezés jelentése klór-, bróm-, fluor- és jódatom. A jelen találmány szerinti eljárás értelmében a benzoesav előállításakor a (IV) általános képletű spiro-vegyületet - a képletben X és Y a fenti — atmoszférikus nyomáson — célszerűen körülbelül egy órán át — olvadáspontjánál magasabb hőmérsékleten melegítünk. Ha s piro-vegyüíetet rövid időre éppen az olvadáspont feletti hőmérsékletre melegítjük, a szóbanforgó vegyidet a kívánt savvá alakul át. Előnyös azonban a spiro-vegyületet előzőleg megfelelő oldószerben feloldani, az oldatot melegíteni, hogy a spiro-vegyület a kívánt savvá átalakuljon. A reakció már 100 °C alatti hőmérsékleten is végbemegy, de nagyon lassú. 100 °C felett és különösen 125 °C és a refluxálási hőmérséklet közötti hőmérsékleten az átalakulási reakció igen jó hatásfokkal megy végbe. A kiindulási spiro vegyületeknek olvadáspontja feletti és az oldat refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten a reakció gyors és a konverzió igen jó. A reakció során bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a spiro-vegyület és a kívánt sav szempontjából inert, valamint megfelelően magas a forráspontja (például 80 °C feletti). Alkalmas oldószerek például az o-diklór-bcnzol, dodekán, 1,2,3-trimetil-benzol, benzil-éter, 1,1,2-tribróm-etán, 5-etiI4-propil-,1,3-dioxán és hasonlók. A 2-[3-(feniI)-izoxazol-5-il]-benzoesav-származékok sóinak előállítására a (IV) általános képletű spiro-vegyületet - a képletben X és Y a fenti — erős bázissal elegyítjük. így a 3-fenil-izoxazol-5-il-benzocsav-származék sója keletkezik. Bár a bázist sztöchiometrikus mennyiségben is alkalmazhatjuk, előnyösebb a bázist vízben oldott formában kis feleslegben felhasználni. A reakció szobahőmérsékleten vagy emelt hőfokon, illetve atmoszférikus vagy ennél nagyobb nyomáson egyaránt lejátszatható. A reakcióban alkalmazott bázis pKa értéke 11 vagy még nagyobb. Ilyen bázisok a Következők: alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-karbonátok, alkálifém-karbonátok és alifás aminok. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél a jelen levő vizen kívül más további oldószer is alkalmazható. Vízzel elegyedő oldószert célszerű alkalmazni. Oldószerként felhasználható például egy alkohol, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-szulfid. A jelen találmány tárgya továbbá a 2-(3-fenil-5-izoxazol)-benzoil-halogenidek előállítása. Az eljárás értelmében a (IV) általános képletű 3’-(fenil)-spiro(izobenzofurán-l(3H),5í(4’H)-izoxazol]-3-on-származékokat - X és Y jelentése a fenti - savhalogeniddel víz jelenlétében reagáltatjuk. Részletesebben, a benzoil-haiogenideket a 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő, ahol az általános képletben X jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom és aril jelentése a fenti. Savhalogenidként célszerűen alkalmazható a tionil-kiorid, tionil-bromid, tionil-fluorid, foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, oxalil-klorid, PCI5, POBr3 és hasonlók. Reaktív halogenidek az irodalomból ismert, halogenidionokat tartalmazó olyan vegyületek, melyek egy karbonsavval reagálva savhalogenidet képeznek. A benzoil-halogenid előállításakor előnyös aspiro-vegyiiletet a savhalogeniddcl reflux hőmérsékletre melegíteni. A reakció alacsonyabb hőmérsékleten, például szobahőmérsékicien is lejátszódik, de ekkor a reakció sebessége csökken. A reakció atmoszférikus nyomáson könnyen végbemegy, bár nagyobb nyomás is alkalmazható. A jelen találmány szerinti új eljárásnál nyomnyi mennyiségű víz jelenléte szükséges azért, mert ha a rendszerben egyáltalán nincs jelen víz akkor nem képződik benzoil-halogenid vegyület. Általában néhány csepp vizet kell adni a reakcióelegyhez, bár az is lehetséges, hogy a levegőben levő nedvesség is elegendő a reakció lefolyásához. Lényeges tehát az, hogy a reakció során bárhonnan származó, nyomnyi mennyiségű víz legyen jelen. Az alábbiakban leírt példák a találmány szerinti új eljárás további magyarázatául szolgálnak, de nem korlátozzák a találmáiy oltalmi körét. Az elemanalízis-értékeket súlyszázalékban adjuk meg. 1. példa 2-[3-(m-trifluor-metil-fenil)-5-izoxazolilJ-benzoesav előállítása 2 g 3’-(m-tnlfuor-metil-fenil)-spiro[izobenzofurán-(3H),5’£4’H)-izoxazol]-3-ont, melynek olvadáspontja 170o C, kémcsőbe helyezünk, olajfürdőben 200- -220 C-ra felmelegítjük, és két órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A felvett NMR-spektrum jelzi, hogy a reakció ekkor már teljesen végbement, és hogy a termék a kívánt sav. A nyers termék egy 173- -175 °C olvadáspontú sárga színű szilárd anyag. Acetonitrilből való átkristályosítás után 1,25 g sárga színű szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 177-178 °C. 184.724 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
