184720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-lipotropin hormon fragmens peptid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 oldott 517 mg DCCI-t adunk az oldathoz. -22 °C-on végzett keverés után a DCHU-t kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 2,7 g. Olvadáspont- 19Ö-199 °C. Rt (CHCI3 :MeOH/8:2) = 0,52 Si02-on. 2. Az 5. példa 3. pontjában leírtak szerint az I. pont alatti védett pepiidről a védőcsoportot eltávolítjuk és ezt követően tisztítjuk. Kitermelés: 80 mg. Rf(Bu:iy-Ac:Wa [2:3/4:1/4 1 ]) = 0,14 Si02-on. 10, példa H-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH-acetátsó A 9. példában leírtak szerinti módon a cím szerinti védett pepiidet Z Ser-OH és H-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Ser Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu összekapcsolásával nyerjük. A védett peptid védőcsoportjának lehasítását az 5. példa 3, pontjában leírtakkal azonos módon végeztük. Rf (Bu:Py:Ac:Wa [2:3/4:1/4:1]) = 0,19 Si02 on. 11. példa H -M et -Thr -Ser -Glu - Ly s - Ser -Gln-Thr -Pro-Le u -Val - -Thr-Leu-OH acetátsója 1. Boc-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc) OIP A Boc-Met-OH-t az F. 1. pontban leírtakkal azonos módon H-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys-(Boc)-OMe-vel (B.3. b.) kapcsoljuk, majd a keletkező peptid-metílésztert az F. 2. pontban leírtakkal azonos módon elszappanosítjuk. 2. Az 1. pont alatt nyert peptidsót az 1. példában leírt szintézissel teljesen analóg módon összekapcsoljuk H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu OtBu-val (F. 1.), majd a keletkező védett pepiidnek a védőcsoportját eltávolítjuk, és a terméket tisztítjuk. Rf (BuPy .Ac.Wa [2:3/4:1/4:13) = 0,20 SiG2-on. 12. példa Hasonló módon állítjuk elő az alábbi peptideket acetátsó tormájában: H-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Scr-GIn Thr-Pro-Leu-Val- Thr-Leu-Phe OH, Rf = 0,26, ll-Mct-Thr-Scr-Glu-Lvs-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val- Thr-D-Leu-OH, Rf = 0,22 H-D Met-Thr-Ser-Gíu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val- ihr-l/m-OH, Rf = 0,21, 0-Ala-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH, Rf = 0,16, dezamino-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Tln Leu-OH, Rf = 0,31, C-aminohexanoil-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH, Rf = 0,18, H-Izni-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH, Rf = 0,22. Az Rr értékeket Bu:Py:Ac:Wa [2:3/4:l/4:l] oldószer-renuszerben Si02-on határoztuk meg. 13. példa H-Glu-Phe-Met(0)-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln--Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH acetát sójának előállítása Az 1. példa szerint előállított peptidsóból 225 mgot 20 ml jégecetben feloldunk és 0,08 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá. Az eiegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jégecetben levő 300 mg platina-kromot adunk az elegyhez, és további 15 percig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 200 mg. A Bu:Ac:Wa/4:l :5 oldószer-rendszerben végzett ellenáramú megosztással nyert terméket tovább tisztítjuk. Kitermelés: 150 mg (acetát formában). Rf (Bu:Py:Ac:Wa [2:3/4:l/4:l]) = 0,19 Si02-on. 14. példa H-Gly-Phe-Met(02 )-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH acetátsó Az 1. példában leírtak szerint nyert peptidsó 200 mg-ját 5 ml vízhez adjuk, amelyhez egymást követően 0,025 ml 0,5 M ammónium-molibdenátot, 0,125 ml HCI04-et és 0,075 ml 30%-os hidrogénperoxidot mérünk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a tercier-butanol és víz 1:1 arányú keverékének 5 ml-ét, valamint acetát-formában levő ioncserélőt adunk hozzá. Fél órás keverés után az ioncserélőt kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 175 mg (acetát-formában). Rf (Bu:Py-j\c:Wa [23/4:1/4:1]) = 0,23 Si02-on. 15. példa A 13. példában leírtak szerint az alábbi peptidek acetátsóit állítjuk elő: H-Met(0)-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH, Rf = 0,23, dezamino-Met(0)-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pio-Leu-Val-Thr-D Leu-OH, Rf = 0,32, Az Rf értékeket Bu:Py:Ac:Wa (23/4:1/4:1) oldószer-rendszerben Si02-on határoztuk meg. 16. példa A 14. példában leírtakkal azonos módszerrel állítottuk elő az alábbi peptideket acetátsó formájában: H-Met(02 )-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-ProLeu-Val-Thr-Leu-OH, Rf = 0,27, dezamino-Met(02)-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH, Rf = 0,35, D-Met(02)-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-011, Rf = 0,30. Az alkalmazott oldószer-rendszer Bu: Py;Ac;Wa [23/4:1/4:1] Si02-on. 17. példa A Z-D-Ser-OH vagy Z-Leu-OH kondenzálását HGlu-(OtBu)-Lys(Boc)-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-leu-OtBu védett pepiiddel a 9. példában leírtak szerint végezzük és így nyerjük a Z-védett 11-tagú pep-184.720 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
